ΠΛΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑ

Σύνοψη

Η έννοια της πλαστικότητας είναι μια έννοια ευρύτατης χρήσης και εφαρμογής στο πεδίο της Νευροεπιστήμης και περιλαμβάνει φαινόμενα σε όλα τα επίπεδα οργάνωσης του νευρικού συστήματος που αφορούν τη δομή και τη λειτουργία του, από το μοριακό επίπεδο και τις εναλλακτικές λειτουργικές καταστάσεις μιας πρωτεΐνης μέχρι τη μεταβολή της οργανωμένης δραστηριότητας ευρέων νευρωνικών δικτύων του εγκεφάλου και τη συμπεριφορά. Είναι σαφές ότι οι διεργασίες δομικής πλαστικότητας δεν μπορούν να διαχωριστούν από αυτές λειτουργικής πλαστικότητας, αφού μεταβολή της δομής συνοδεύεται από μεταβολές της λειτουργίας. Το επίπεδο, όμως, στο οποίο συνήθως παραπέμπει ο όρος πλαστικότητα και στο οποίο πραγματοποιείται το μεγαλύτερο μέρος της πειραματικής έρευνας είναι αυτό της σύναψης, της συναπτικής πλαστικότητας, λόγω της εξαιρετικά ευρείας πρακτικής δυνατότητας για μελέτη της αλλά και λόγω του ότι αποτελεί το μοναδικό φαινόμενο (ή μάλλον οικογένεια φαινομένων) που προσεγγίζει τα χαρακτηριστικά της συμπεριφορικής μνήμης σε τέτοιο βαθμό. Μια μεγάλη κατηγοριοποίηση των φαινομένων συναπτικής πλαστικότητας τη διαχωρίζει σε βραχύχρονη και μακρόχρονη πλαστικότητα, με ασαφή ωστόσο χρονικά όρια. Τα φαινόμενα μακρόχρονης συναπτικής πλαστικότητας εμπλέκουν τόσο μετασυναπτικούς όσο και προσυναπτικούς μηχανισμούς, ενώ η συμμετοχή των προσυναπτικών μηχανισμών φαίνεται να κυριαρχεί στη βραχύχρονη συναπτική πλαστικότητα. Το κυρίαρχο υπόδειγμα συναπτικής πλαστικότητας που θεωρείται ότι αποτελεί θεμελιώδη νευροβιολογική διεργασία της μάθησης και μνήμης, είναι η μακρόχρονη συναπτική ενδυνάμωση (long-term potentiation, LTP), η οποία συνίσταται σε αύξηση της αποτελεσματικότητας των διεγερτικών συνάψεων που επάγεται από υψίσυχνη ενεργοποίηση της σύναψης και η οποία μπορεί να διαρκεί από ώρες έως και αρκετές εβδομάδες. Το φαινόμενο της LTP ουσιαστικά συνίσταται σε μια ετερογενή ομάδα διαφορετικών κυτταρικών διεργασιών που εμπλέκουν μια πληθώρα μοριακοκυτταρικών αλληλεπιδράσεων με κυρίαρχο τον ρόλο του γλουταματεργικού υποδοχέα NMDA ως παράγοντα επαγωγής, και το ιόν του ασβεστίου ως βασικό κυτταρικό μηνύτορα που πυροδοτεί τις διεργασίες έκφρασης και διατήρησης της LTP. Η διάρκεια της LTP μπορεί να είναι βραχύχρονη ή μακρόχρονη ανάλογα με τις διεργασίες που έχουν πυροδοτηθεί, με τη βραχύχρονη μορφή να στηρίζεται γενικά σε μετα-μεταφραστικές τροποποιήσεις (π.χ. φωσφορυλιώσεις), ενώ τη μακρόχρονη μορφή να απαιτεί πρωτεϊνοσύνθεση. Σε ιδιαίτερα μακρόχρονες μορφές πλαστικότητας φαίνεται να συμβαίνουν και δομικές αλλαγές στις συνάψεις. Η συναπτική πλαστικότητα ρυθμίζεται από μια μεγάλη πληθώρα νευροδιαβιβαστών, νευροτροποποιητών και άλλων ουσιών, όπως ορμονών. Παρ’ ότι υπάρχουν αρκετά δεδομένα που δείχνουν τη σχέση μεταξύ συναπτικής πλαστικότητας και μνήμης, δεν υπάρχουν ακόμα οριστικά συμπεράσματα.

Προαπαιτούμενη γνώση

Για την κατανόηση του περιεχομένου του παρόντος κεφαλαίου απαιτούνται βασικές γνώσεις κυτταρικής νευροφυσιολογίας, γνώσεις που σχετίζονται με την ηλεκτροφυσιολογική δραστηριότητα της μεμβράνης του νευρώνα. Δηλαδή, οι έννοιες του μεμβρανικού δυναμικού (εκπόλωση, υπερπόλωση), του δυναμικού ενέργειας και της συναπτικής διαβίβασης, καθώς και οι διεργασίες που σχετίζονται με τα φαινόμενα αυτά. Επίσης, βοηθητικές είναι βασικές έννοιες κυτταρικής βιολογίας και βιοχημείας.

321 Ορισμός και Γενικές Παρατηρήσεις

Πλαστικότητα είναι η δυνατότητα μεταβολής και διατήρησης της μεταβολής αυτής για ένα διάστημα, μικρό ή μεγάλο. Η πλαστικότητα αναφέρεται στην ικανότητα μιας οντότητας να υφίσταται τροποποιήσεις χωρίς ανάπαυση ή αποσύνθεση, δηλαδή αποδιοργάνωση (Dudai, 2004, 2007). Η έννοια της πλαστικότητας εφαρμόζεται σε όλα τα επίπεδα της οργάνωσης του νευρικού συστήματος, εκφράζοντας τόσο τη λειτουργική όσο και τη δομική πλαστικότητα. Εκφράζει τη δυνατότητα ή ικανότητα μεταβολής ή τροποποίησης ενός βιολογικού φαινομένου. Η μεταβολή μπορεί να πραγματοποιείται εντός του φυσιολογικού εύρους στο οποίο κυμαίνεται το φαινόμενο ή να αποτελεί αλλαγή κατάστασης, δηλαδή να αποτελεί μια παραμένουσα μετατόπιση του προκαθορισμένου σημείου ενός ομοιοστατικού συστήματος. Στο ανώτερο επίπεδο λειτουργικής οργάνωσης, η πλαστικότητα μπορεί να γίνει αντιληπτή μέσω της μεταβολής στη συμπεριφορά, αυτό δηλαδή που καλούμε μάθηση. Στο χαμηλότερο επίπεδο λειτουργικής οργάνωσης που φέρει και μια σχετική αυτονομία και που αποτελεί την βάση του μεγαλύτερου μέρους της συμπεριφορικής πλαστικότητας, η λειτουργική πλαστικότητα συνίσταται στη συναπτική πλαστικότητα. Σε όλα τα επίπεδα οργάνωσης του νευρικού συστήματος λειτουργική και δομική πλαστικότητα μπορούν να συνδυάζονται μεταξύ τους και να υπάρχουν ταυτόχρονα. Αυτό εξαρτάται και από τον ορισμό που δίνουμε στο δομικό και λειτουργικό. Για παράδειγμα, ως δομική έκφραση οργάνωσης μπορεί να εκληφθεί ο αριθμός των υποδοχέων σε μία σύναψη. Μια τέτοια δομική μεταβολή θα συνοδεύεται αναπόφευκτα, βέβαια, και από λειτουργική μεταβολή. Ως νευρωνική πλαστικότητα θεωρείται οποιαδήποτε φυσιολογική μεταβολή που συμβαίνει εντός του νευρικού συστήματος ως αποτέλεσμα δραστηριότητας προκαλούμενης είτε από εσωτερικά είτε από εξωτερικά αίτια. Συμβατικά, και με αναφορά στα πιο στοιχειώδη επίπεδα οργάνωσης, ως λειτουργική πλαστικότητα γίνεται αντιληπτή η μεταβολή της διαβίβασης σε μία σύναψη, δηλαδή η συναπτική πλαστικότητα. Έτσι, πλαστικότητα θα μπορούσε να θεωρηθεί το σύνολο των φυσικών και βιοχημικών αλλαγών, που συμβαίνουν κυρίως στις περιοχές των συναπτικών συνδέσεων του εγκεφάλου, οι οποίες και αποτελούν τον σύνδεσμο μεταξύ των παρελθουσών εμπειριών και της επίδρασής τους στην τρέχουσα συμπεριφορά του οργανισμού.

Ως εμπεριέχουσα την έννοια της μεταβολής, η έννοια της πλαστικότητας χαρακτηρίζει ίσως πιο πολύ από κάθε άλλη έννοια την τρέχουσα ιδέα που έχουμε, τουλάχιστον πολλοί ερευνητές, για το μνημονικό φαινόμενο ως μια διεργασία συνεχώς μεταβαλλόμενης κατάστασης του (νευρικού) συστήματος. Πράγματι, ενώ οι άλλες έννοιες που προσπαθούν να χαρακτηρίσουν τη μνήμη, όπως αποθήκευση, συγκράτηση, αποτύπωμα, παγίωση, ακόμα και ο ίδιος ο όρος μνήμη, εννοιολογικά παραπέμπουν στην ιδέα της σταθερότητας, της μη μεταβλητότητας, η πλαστικότητα έχει καταστατικό χαρακτηριστικό την ιδέα της δυνάμει συνεχούς μεταβολής, ευχέρειας για μετατροπή, αλλαγή. Η παρατηρούμενη πλαστικότητα του εγκεφάλου, θεωρούμενη ως δυνατότητα τροποποίησης, αντανακλά την αρχή ότι η αρχιτεκτονική οργάνωση του εγκεφάλου ενός ατόμου δεν είναι στατική, αλλά υπόκειται σε συνεχή τροποποίηση μέσω επιδράσεων από το εσωτερικό και εξωτερικό περιβάλλον σε συνδυασμό με γενετικούς παράγοντες που συνδέονται με τον φυσιολογικό κύκλο της ανάπτυξης, της εφηβείας, της ενηλικιότητας και του γήρατος. Η δυναμική αυτή τροποποίηση του εγκεφάλου κατά τη διάρκεια της ζωής του ατόμου αφορά το ένα από τα δύο ποιοτικώς διαφορετικά επίπεδα οργάνωσης του εγκεφάλου, αυτό δηλαδή που σχετίζεται με τις διαφορές του εγκεφάλου μεταξύ των ατόμων του ίδιου είδους, και που μπορεί να χαρακτηριστεί ως μικρο-δικτύωση. Το άλλο επίπεδο οργάνωσης του εγκεφάλου είναι αυτό της μακρο-δικτύωσης και αφορά το επίπεδο οργάνωσης της αδρής ανατομίας, που περιλαμβάνει της κύριες ομάδες νευρώνων και τις κύριες δέσμες ινών που τις συνδέουν και καθορίζεται κατά τη διάρκεια της εμβρυογένεσης με βάση ένα μοναδικό για κάθε είδος γενετικό πρόγραμμα. Όπως ολόκληρο το σώμα, έτσι και ο εγκέφαλος κάθε είδους έχει μια χαρακτηριστική για το είδος μακρο-αρχιτεκτονική. Το εύρος των διαφορών στην αρχιτεκτονική της μικροδικτύωσης μεταξύ των ατόμων είναι μικρότερο από τις παρατηρούμενες διαφορές μεταξύ των ειδών και αφορά απόλυτα αριθμούς (νευρώνες συγκεκριμένου τύπου, διακλαδώσεις δενδριτών, συνάψεις κ.λπ.) (Swanson, 2002).

Μία βασική παραδοχή στη σύγχρονη νευροεπιστημονική μελέτη του εγκεφάλου και της συμπεριφοράς συνίσταται στο ότι όλες οι εγκεφαλικές λειτουργίες που μπορούν να παρατηρηθούν μέσω της συμπεριφοράς, όπως είναι η μάθηση και η μνήμη, καθώς βέβαια όλες οι άλλες λειτουργίες του εγκεφάλου, βασίζονται στη δραστηριότητα των νευρικών κυττάρων, των νευρώνων. Συνεπώς, κάθε ολοκληρωμένη περιγραφή των εγκεφαλικών λειτουργιών θα πρέπει να περιλαμβάνει και περιγραφή των νευρωνικών διεργασιών. Μια περαιτέρω βασική παραδοχή στη νευροεπιστημονική μελέτη των φαινομένων μάθησης και μνήμης είναι ότι οι διεργασίες αυτές απαιτούν ή βασίζονται στο φαινόμενο της μεταβολής της συναπτικής διαβίβασης, δηλαδή στη συναπτική πλαστικότητα, ένα σύνολο διακριτών μοριακών και κυτταρικών διεργασιών που οδηγούν σε αλλαγή της συναπτικής διαβίβασης. Άρα, παρ’ ότι γενικά δεν θεωρείται ότι μία σύναψη ή ένα νευρικό κύτταρο αποτελεί τη θεμελιώδη μονάδα της μνήμης, η κατανόηση της κυτταρικής και μοριακής βάσης της μάθησης και της μνήμης θεωρείται ότι αποτελεί ένα στέρεο υπόβαθρο για την κατανόηση των συμπεριφορικών διεργασιών, οι οποίες στηρίζονται στους εν λόγω μηχανισμούς (Sweatt, 2010). Ορισμένοι θεωρούν την πλαστικότητα ως απορρέουσα των βιολογικών συστημάτων από τον τρόπο με τον οποίο δομούνται και οργανώνονται και όχι ως μία διεργασία που υφίσταται ως επιλογή στα βιολογικά συστήματα. Δηλαδή, η συνεχής ανακύκλωση των κυτταρικών στοιχείων οδηγεί στην παράπλευρη συνέπεια της πλαστικότητας. Επίσης, η πλαστικότητα αποτελεί προϋπόθεση για τον σχηματισμό, τη δημιουργία του μνημονικού αποτυπώματος (βλ. κεφ. «Μνημονικό Αποτύπωμα»). Έτσι, σε γενικές γραμμές, η πραγματοποίηση, η αναβίωση, των ίδιων εκείνων συνεκτικών προτύπων χωροχρονικής νευρωνικής δραστηριότητας που συνέβησαν κατά την αρχική εμπειρία προσφέρει τις αναγκαίες συνθήκες για τις πλαστικές αλλαγές που απαιτούνται για τη σταθεροποίηση ή αποκατάσταση του μνημονικού αποτυπώματος (Buzsaki, 2006).

3211 Σύντομη Ιστορική Αναδρομή

Όπως θα γίνεται φανερό σε όλο το κείμενο εδώ αλλά και αλλού, η έννοια της πλαστικότητας συνδέεται άρρηκτα με την έννοια της μεταβολής. Η έννοια της μεταβολής και ο στοχασμός πάνω σε αυτή αποτελεί βασικό στοιχείο της προσωκρατικής φιλοσοφίας. Φαίνεται, λοιπόν, ότι γενικά η ιδέα που αντλεί ο άνθρωπος από την παρατήρησή του της φύσης, πόσο δε μάλλον από την παρατήρηση του έμβιου τμήματός της, πρέπει να είναι συμβατή με την όντως φυσική (και νευρωνική) πραγματικότητα. Στο επιστημονικό πεδίο της σύγχρονης μελέτης της μνήμης, κατά τον προηγούμενο δηλαδή αιώνα, διάφορες ιδέες αναφύονταν κατά καιρούς, και αρχικά κατά τα τέλη του 19ου αιώνα, γύρω από το βιολογικό υπόβαθρο της συμπεριφοράς και των αλλαγών της. Η έννοια της πλαστικότητας εμφανίστηκε τουλάχιστον δύο φορές. Ο Αμερικάνος ψυχολόγος και φιλόσοφος William James θεωρείται ότι πρώτος αναφέρθηκε στη δυνατότητα του εγκεφάλου να αναδιοργανώνεται. Συγκεκριμένα, το 1890 ο James εισήγαγε την έννοια της πλαστικότητας ως μία υποθετική κατασκευή η οποία ορίζει το σύνολο των αλλαγών στο νευρικό σύστημα οι οποίες εξαρτώνται ή επάγονται από τη συμπεριφορά και μπορούν να στηρίζουν εκμαθημένες συνήθειες. Κατά την ίδια περίοδο, και πριν την αδιαμφισβήτητη αναγνώριση των συναπτικών συνδέσεων μεταξύ των νευρικών κυττάρων, ο Ίσπανός ιστολόγος Santiago Ramon y Cajal (1894), ένας πρωτοπόρος νευροεπιστήμονας, είχε προτείνει ότι η δραστηριότητα των νευρώνων μέσω της νοητικής άσκησης μπορεί να τροποποιήσει, να ενδυναμώσει τις συνδέσεις αυτές. Ο Cajal ήταν ο πρώτος που είχε προτείνει την ύπαρξη εξειδικευμένων επαφών (δηλαδή συνδέσεων) μεταξύ των νευρώνων, τους οποίους έτσι είχε αναγνωρίσει ως δομικές και σηματοδοτικές μονάδες του εγκεφάλου. Είχε, δηλαδή, προτείνει ότι η δυνατότητα αλλαγής αυτών των συνδέσεων θα μπορούσε να αποτελεί τον μηχανισμό μέσω του οποίου επάγονται μακρόχρονες μεταβολές στον εγκέφαλο ως αποτέλεσμα της εμπειρίας.

Στις αρχές του 20ου αιώνα ο Γερμανός Richard Semon (1904) διατύπωσε την υπόθεση του εγγράμματος, του μνημονικού αποτυπώματος, μια έννοια που συνοψίζει ουσιαστικά τις υποθετικές αλλαγές που υφίστανται στον εγκέφαλο, στις οποίες στηρίζεται η μνήμη (βλ. κεφ. «Μνημονικό Αποτύπωμα»). Τόσο ο W. James όσο και ο R. Semon φαίνεται ότι είχαν επίγνωση της παγκοσμιότητας της πλαστικότητας στον βιολογικό κόσμο. Στις αρχές επίσης του 20ου αιώνα ο Αμερικανός φυσιολόγος Α. Forbes, επηρεασμένος από την ιδέα του Ίσπανού στην καταγωγή Rafael Lorente de Nό περί συνδέσεων των νευρώνων με κλειστές οδούς, διατύπωσε την άποψη της διατήρησης της μνήμης μέσω συνεχών δυναμικών αλλαγών που συμβαίνουν εντός ενός τέτοιου κλειστού δικτύου αυτοδιεγειρόμενων νευρώνων. Ώσπου στα τέλη της δεκαετίας του ’40 ο Καναδός ψυχολόγος Donald Hebb και ο Πολωνός νευροεπιστήμονας Jerzy Konorski με τις ιδέες τους έθεσαν το εννοιολογικό πλαίσιο για τις κατοπινές νευροβιολογικές προσεγγίσεις των μηχανισμών που υφίστανται στα φαινόμενα μάθησης και μνήμης. O J. Konorski (1948) είναι ουσιαστικά ο πρώτος που χρησιμοποίησε τον όρο νευροπλαστικότητα, ως μία από τις δύο «μετα-αρχές» οι οποίες καθορίζουν τη λειτουργία του νευρικού συστήματος. Ως πρώτη αρχή θεωρούσε τη διεγερσιμότητα ή ικανότητα αντίδρασης, η οποία είναι η ικανότητα ενεργοποίησης μέσω ερεθισμού υποδεκτικών οργάνων, με την ικανότητα μεταβολής των ιδιοτήτων αντίδρασης ως αποτέλεσμα διαδοχικής ενεργοποίησης (δηλαδήαδή εμπειρίας) να αποτελεί την αρχή της πλαστικότητας (Zielinski, 1976). Συγκεκριμένα, η συγκυριακή, ταυτόχρονη ενεργοποίηση των νευρώνων, με το πέρασμα του χρόνου θα μπορούσε να οδηγεί σε πλαστικές μεταβολές. Αυτή η διπλή ικανότητα οδηγεί στη θεώρηση δύο πτυχών της πλαστικότητας: η ικανότητα μεταβολής των αποκρίσεων, επί του σχετικά σταθερού υποστρώματος που παρέχει η ομοιοστασία (Dudai, 2007). Δηλαδή μεταβολή επί της σταθερότητας.

Παρόμοιες ιδέες εξέφρασε την ίδια εποχή (1949) και ο D. Hebb. Συγκεκριμένα, ο Hebb υπέθεσε ότι ψυχολογικές λειτουργίες, όπως η μνήμη, οφείλονται στη δραστηριότητα κυτταρικών συναθροισμάτων (cell assemblies), όπου τα κύτταρα συνδέονται μεταξύ τους σχηματίζοντας συγκεκριμένα δίκτυα, και πρότεινε ότι η συγχρονισμένη δραστηριότητα δύο νευρώνων θα μπορούσε να οδηγεί στην ενδυνάμωση των συναπτικών τους συνδέσεων (βλ. επίσης κεφ. «Μνημονικό Αποτύπωμα»). Αυτή η ενίσχυση της συναπτικής επικοινωνίας μπορεί να συνίσταται σε βραχύχρονη αύξηση της διεγερσιμότητας, όπως στη βραχύχρονη μνήμη, ή θα μπορούσε να περιλαμβάνει κάποιες μακρόχρονες δομικές μεταβολές στη σύναψη, όπως θα μπορούσε να συμβαίνει στη μακρόχρονη μνήμη. Η ιδέα αυτή συνοψίζεται στη ρήση «Οι νευρώνες που ενεργοποιούνται μαζί, συνδέονται μεταξύ τους» («Νeurons that fire together wire together»). Το βασικό στοιχείο στην ιδέα αυτή είναι ότι ο χρονικός συσχετισμός της δραστηριοποίησης των νευρώνων μπορεί να οδηγήσει στη δημιουργία νέων λειτουργικών νευρωνικών δικτύων. Στη δεκαετία του ’40 πραγματοποιήθηκαν, επίσης, παρατηρήσεις οι οποίες έδειχναν ότι έντονος (τετανικός) προσυναπτικός ερεθισμός, δηλαδή διέγερση του προσυναπτικού νευρώνα με επίδοση ηλεκτρικών ερεθισμών υψηλής συχνότητας, προκαλούσε αμέσως μετά ενίσχυση της συναπτικής απάντησης στο μετασυναπτικό κύτταρο. Οι παρατηρήσεις αυτές αφορούσαν διάφορες συνάψεις, όπως τη νευρομυϊκή σύναψη, τα συμπαθητικά γάγγλια και συνάψεις στον νωτιαίο μυελό, και το φαινόμενο ονομάστηκε μετατετανική ενίσχυση (βλ. πιο κάτω). Οι παρατηρήσεις αυτές συνέδεαν τη νευρωνική δραστηριότητα με βραχύβιες μεταβολές της αποτελεσματικότητας της συναπτικής επικοινωνίας, και παρόλο που δεν αφορούσαν τον εγκέφαλο, αποτελούν πρότυπο κυτταρικών μηχανισμών που θα μπορούσαν να συμβάλλουν στις λειτουργίες μάθησης και μνήμης.

Είναι σαφές ότι οι μηχανισμοί που σχετίζονται με τη μάθηση και μνήμη είναι σκόπιμο να μελετηθούν σε εγκεφαλικά νευρωνικά συστήματα. Επίσης, όσο πιο απλό είναι το σύστημα τόσο πιο προσβάσιμο είναι για τη μελέτη των εκ των προτέρων θεωρούμενων πολύπλοκων κυτταρικών μηχανισμών των διεργασιών αυτών. Πράγματι, η πιο διεξοδική μελέτη των μοριακοκυτταρικών μηχανισμών μάθησης και μνήμης, που τους συνέδεαν άμεσα με τη συμπεριφορά, πραγματοποιήθηκε σε απλούς οργανισμούς και κυρίως στο θαλάσσιο σαλιγκάρι Aplysia californica από τον Eric Kandel και τους συνεργάτες του από τα τέλη της δεκαετίας του ’60 μέχρι περίπου τα μέσα της δεκαετίας του ’80 (βλ. κεφ. «Άδηλη Μνήμη»). Στην αρχή, παρατήρησαν ότι επαναλαμβανόμενη για ένα σύντομο διάστημα ενεργοποίηση κάποιων αισθητικών νευρώνων προκαλεί βραχύχρονη μεταβολή της συμπεριφοράς του ζώου και συγκεκριμένα εξοικείωση (μείωση συμπεριφορικής απόκρισης κατά τη διάρκεια π.χ. επαναλαμβανόμενης επίδοσης ενός ήπιου, «ουδέτερου» ερεθίσματος). Η μελέτη του απλού νευρικού συστήματος της Aplysia παρείχε την πολύ σημαντική πρακτική δυνατότητα να συσχετιστούν ευθέως οι διεργασίες σε συγκεκριμένα νευρικά κύτταρα με τη συμπεριφορά. Αυτή η άμεση σύνδεση αφενός μεν αποδείκνυε ότι η μνήμη μπορεί όντως να εντοπιστεί στην επικοινωνία μεταξύ συγκεκριμένων νευρικών κυττάρων, αφετέρου δε αποτελούσε ένα πρότυπο σύστημα για τη διερεύνηση των μοριακοκυτταρικών μηχανισμών που υφίστανται κατά τις διεργασίες μάθησης και μνήμης. Βέβαια, το «τελικό» ζητούμενο είναι η κατανόηση της ανθρώπινης συμπεριφοράς, περιλαμβανομένης της μάθησης και μνήμης. Παρ’ ότι οι απλοί οργανισμοί προσφέρουν μεγάλο πρακτικό πλεονέκτημα για την προσέγγιση ορισμένων πρότυπων μοριακοκυτταρικών μηχανισμών οι οποίοι σχετίζονται με τη μάθηση - μνήμη, και πράγματι τέτοιοι μηχανισμοί έχουν βρεθεί, δεν έχουν ωστόσο το εύρος των μαθησιακών και μνημονικών συμπεριφορών και διεργασιών που παρατηρούμε στους ανώτερους οργανισμούς, όπως είναι τα θηλαστικά στα οποία ανήκει ο άνθρωπος. Αναπόφευκτα, λοιπόν, η έρευνα προσανατολίζεται, κατευθύνεται, σ’ αυτούς του οργανισμούς. Στην πραγματικότητα ο E. Kandel είχε ξεκινήσει την έρευνά του για τους μηχανισμούς μνήμης στον ιππόκαμπο επίμυ (αρουραίου, βλ. κεφ. «Επίμυς»), πριν προσανατολιστεί στο απλό και πολύ πιο πρακτικά προσβάσιμο νευρικό σύστημα της Aplysia (Kandel, 2008). Όμως, το καθοριστικό πείραμα πραγματοποιήθηκε το 1973, όταν δύο νεαροί ερευνητές στο εργαστήριο του Per Andersen στο Όσλο της Νορβηγίας, ο Βρετανός Tim Bliss και ο Νορβηγός Terje Lomo προχώρησαν σε μια απροσδόκητη παρατήρηση. Η παρατήρηση αυτή, η οποία πραγματοποιήθηκε σε μία διεγερτική συναπτική οδό στον ιππόκαμπο του κουνελιού, έμελε να αποτελέσει τομή στην ιστορία της νευροβιολογίας της μνήμης αναδεικνυόμενη ως το υπόδειγμα για τους βιολογικούς μηχανισμούς που υφίστανται κατά την εγκεφαλικής λειτουργίας. Η παρατήρησή τους συνίστατο στη μακρόχρονη ενδυνάμωση της συναπτικής απόκρισης, δηλαδή του μεγέθους του διεγερτικού μετασυναπτικού δυναμικού στα κοκκώδη κύτταρα του ιππόκαμπου κουνελιού (in vivo πείραμα), μετά από υψίσυχνο ερεθισμό των προσυναπτικών προσαγωγών γλουταματεργικών ινών της διατιτραίνουσας οδού (Bliss & Lomo, 1973). Το φαινόμενο αυτό, το οποίο ήταν ουσιαστικά μια «παράπλευρη» παρατήρηση στους ερευνητικούς τους σχεδιασμούς, το ονόμασαν μακρόχρονη ενδυνάμωση της συναπτικής διαβίβασης και ο όρος αυτός καθιερώθηκε έκτοτε στην παγκόσμια επιστήμη (long-lasting potentiation ή πιο συχνά long-term potentiation, LTP). Δέκα χρόνια αργότερα ανακαλύφθηκε ότι αυτό το φαινόμενο απαιτεί την συμμετοχή των γλουταματεργικών υποδοχέων NMDA (Collingridge, Kehl, & McLennan, 1983) χρησιμοποιώντας ειδικούς ανταγωνιστές που μόλις είχαν συντεθεί εκείνη την περίοδο. Πλέον, η μακρόχρονη συναπτική ενδυνάμωση, η LTP, θεωρείται ως ο «πυρήνας» των βιολογικών μηχανισμών της μνήμης και αποτελεί το θεμέλιο πάνω στο οποίο στηρίζεται η νευροβιολογική έρευνα και η αντίληψή μας για το φαινόμενο της μνήμης.

Το φαινόμενο της LTP έχει παρατηρηθεί ουσιαστικά σε όλες τις διεγερτικές συνάψεις του εγκεφάλου θηλαστικών που έχουν μελετηθεί, αποτελώντας έτσι μια πανταχού παρούσα ιδιότητα των διεγερτικών συνάψεων στο νευρικό σύστημα των θηλαστικών. Επίσης, LTP έχει παρατηρηθεί και σε διεγερτικές συνάψεις του νωτιαίου μυελού (Fitzgerald, 2005), καθώς και σε εγκεφαλικές ανασταλτικές συνάψεις (Castillo, 2012· Nugent & Kauer, 2008). Η εισαγωγή των απομονωμένων παρασκευασμάτων εγκεφάλου στην πειραματική έρευνα (δηλαδή μικρών τμημάτων του εγκεφάλου) κατά τη δεκαετία του ’70, που μετατράπηκε σε πραγματική «έφοδο» κατά το επόμενο διάστημα, έδωσε τεράστια ώθηση στη διερεύνηση των μοριακοκυτταρικών μηχανισμών της LTP (και στην συνέχεια, από το 1983, και στη μακρόχρονη συναπτική καταστολή, (long-term depression, LTD) στα θηλαστικά (κυρίως στον μυ και τον επίμυ). Το πιο δημοφιλές και χρησιμοποιημένο πειραματικό υλικό συνίσταται σε λεπτές τομές του ιππόκαμπου (βλ. κεφ. «Ίππόκαμπος»). Είναι χαρακτηριστικό ότι οι περίπου 25 δημοσιεύσεις κατ’ έτος επί της LTP το 1980, δεκαπλασιάστηκαν μέχρι το 1990 (~270), για να αγγίξουν τις

900 τα τελευταία χρόνια (2013 & 2014). Έτσι, οι μελέτες πλέον κυτταρικής νευροβιολογίας της μακρόχρονης συναπτικής πλαστικότητας, οι περισσότερες εκ των οποίων πραγματοποιούνται χρησιμοποιώντας κυρίως in vitro παρασκευάσματα και μάλιστα τομές ιππόκαμπου, αποτελούν κεντρικό υπόδειγμα της πειραματικής προσέγγισης «από κάτω προς τα πάνω», δηλαδή από τα «κατώτερα» προς τα «ανώτερα» επίπεδα οργάνωσης, στη διερεύνηση ττων εν δυνάμει μηχανισμών ερμηνείας της συμπεριφοράς.

3212 Συναπτική Πλαστικότητα

Υπό τη γενική και πιο χρησιμοποιούμενη έννοια, συναπτική πλαστικότητα είναι η ιδιότητα των χημικών συνάψεων να μεταβάλλονται ως αποτέλεσμα της νευρωνικής δραστηριότητας. Είναι δηλαδή η ικανότητα να αποκρίνονται με συγκεκριμένο τρόπο αναλόγως της «ιστορίας» της δραστηριότητάς τους. Τότε, λέγεται ότι παρουσιάζουν πλαστικότητα εξαρτώμενη από τη δραστηριότητα. Ο βασικός ρόλος της συναπτικής πλαστικότητας θεωρείται ότι είναι η διαμόρφωση της συναπτικής εξόδου, δηλαδή της διαμόρφωσης της επίπτωσης της διέγερσης ενός νευρώνα επί του επόμενου με τον οποίο συνδέεται συναπτικά. Αυτό το κατανοούμε καλύτερα, όταν αντιληφθούμε ότι κάθε στιγμή, σε μία συγκεκριμένη σύναψη η έλευση ενός δυναμικού ενέργειας στον προσυναπτικό νευρώνα θα οδηγήσει, μέσω όλων των σταδίων της συναπτικής διαβίβασης, σε μια συγκεκριμένη μεταβολή της ηλεκτρικής κατάστασης ή δραστηριότητας της μεμβράνης του μετασυναπτικού νευρώνα (βλ. κεφ. «Σύναψη – Συναπτική Διαβίβαση»). Υπάρχει μεγάλος αριθμός σημείων στη διεργασία της συναπτικής διαβίβασης στα οποία πρόκληση αλλαγής, μέσω διάφορων παραγόντων, μπορεί να οδηγήσει σε μεταβολή της σχέσης μεταξύ προσυναπτικής και μετασυναπτικής δραστηριότητας. Ένας από τους πιο απλούς και άμεσους τρόπους επαγωγής μεταβολής της συναπτικής διαβίβασης είναι η επαναλαμβανόμενη ενεργοποίηση του προσυναπτικού νευρώνα μέσα σε ένα σχετικά σύντομο χρονικό διάστημα, δηλαδή η επαναλαμβανόμενη δραστηριοποίηση της σύναψης, η επαναλαμβανόμενη πρόκληση συναπτικής διαβίβασης σε τακτά χρονικά διαστήματα τα οποία δεν είναι επαρκή για επιστροφή της σύναψης σε μια κατάσταση «ηρεμίας», δηλαδή πριν την ενεργοποίηση. Μία παρεμφερής περίπτωση είναι η σύγχρονη ενεργοποίηση του προσυναπτικού και μετασυναπτικού κυττάρου. Η μεταβολή στη διαβίβαση μπορεί να προκύπτει τόσο από καθαρά λειτουργικές μεταβολές, όπως π.χ. συμβαίνει με φωσφορυλίωση ενός συναπτικού υποδοχέα, όσο και σε ανατομικές μεταβολές οι οποίες βέβαια οδηγούν και σε αλλαγή της λειτουργικότητας της σύναψης, αν και η διάκριση της ανατομικής από τη λειτουργική μεταβολή δεν έχει κάποιο εντελώς συγκεκριμένο όριο.

Γενικά, τα φαινόμενα συναπτικής πλαστικότητας κατηγοριοποιούνται σε δύο μεγάλες ομάδες με κριτήριο την διάρκεια διατήρησης της μεταβολής της συναπτικής διαβίβασης, τη βραχύχρονη και μακρόχρονη συναπτική πλαστικότητα. Τα χρονικά όρια μεταξύ των δύο αυτών μεγάλων κατηγοριών είναι ασαφή και κυμαίνονται μεταξύ αρκετών δεκάδων λεπτών. Έχει γίνει και συνεχίζεται η προσπάθεια να εντοπιστούν μοριακοκυτταρικές διεργασίες που να μπορέσουν να χρησιμοποιηθούν ως κριτήρια για τον πιο αντικειμενικό διαχωρισμό των φαινομένων συναπτικής πλαστικότητας. Για παράδειγμα, έχει γίνει προσπάθεια να διαχωριστούν τα φαινόμενα των οποίων οι υποκείμενοι μηχανισμοί είναι προσυναπτικοί από εκείνα που στηρίζονται κυρίως σε μετασυναπτικές μοριακοκυτταρικές διεργασίες. Επίσης, όπως συζητείται πιο κάτω, στη μακρόχρονη συναπτική ενδυνάμωση μπορούν να διακριθούν υποκατηγορίες ο διαχωρισμός των οποίων βασίζεται στην διεργασία της πρωτεϊνοσύνθεσης. Βέβαια, το γεγονός ότι αυτή η προσπάθεια δεν έχει οδηγήσει σε γενικώς αποδεκτά, αυστηρά και αδιαμφισβήτητα κριτήρια μπορεί να οφείλεται και στο γεγονός της συνέχειας που υφίσταται στα φυσικά συστήματα και τις βιολογικές διεργασίες. Καθεμία από τις δύο αυτές μεγάλες κατηγορίες (βραχύχρονης και μακρόχρονης συναπτικής πλαστικότητας) περιλαμβάνει πλήθος άλλων φαινομένων μεταβολής τα οποία διακρίνονται μεταξύ τους με κριτήριο πάλι τον χρόνο διάρκειάς τους αλλά και τους υποκείμενου μοριακοκυτταρικούς μηχανισμούς. Πολύ σημαντικό, τόσο από άποψη μελέτης όσο και λειτουργίας είναι ο «ποιοτικός» διαχωρισμός των φαινομένων εντός των κατηγοριών βραχύχρονης και μακρόχρονης πλαστικότητας, ο οποίος υφίσταται χρησιμοποιώντας ως κριτήριο το εάν η μεταβολή συνιστά αύξηση ή μείωση της επίδρασης του προσυναπτικού στο μετασυναπτικό κύτταρο, αυτό που αντίστοιχα καλείται διευκόλυνση, ενίσχυση, ενδυνάμωση, καταστολή κ.τ.λ. Ο διαχωρισμός, η κατηγοριοποίηση σε ομοιογενείς ομάδες των φαινομένων θα επιτρέψει πιθανώς την πιο διεξοδική διερεύνησή τους αλλά κυρίως θα επιτρέψει την καλύτερη κατανόηση του ρόλου που μπορεί να έχει καθένα από τα φαινόμενα στις διεργασίες μάθησης και μνήμης αλλά και γενικότερα στη λειτουργία του νευρικού συστήματος (π.χ. βραχύχρονες μεταβολές της συναπτικής διαβίβασης μπορεί να συμβαίνουν κατά την αισθητική αντίληψη, η οποία μπορεί να οδηγεί ή να στηρίζει μνημονικές διεργασίες, βλ. κεφ. «Αισθητική Μνήμη» και «Ενεργός Μνήμη»).

322 Βραχύχρονη Συναπτική Πλαστικότητα

Στην κατηγορία της βραχύχρονης συναπτικής πλαστικότητας κατατάσσονται φαινόμενα συναπτικής μεταβολής, τα οποία διαρκούν από μερικές δεκάδες χιλιοστών του δευτερολέπτου μέχρι αρκετά λεπτά της ώρας (~30), με τα χρονικά όρια μεταξύ της βραχύχρονης και μακρόχρονης συναπτικής πλαστικότητας να παραμένουν ασαφή. Τα φαινόμενα βραχύχρονης συναπτικής πλαστικότητας περιλαμβάνουν τόσο φαινόμενα ενδυνάμωσης όσο και καταστολής (Πίνακας 2.1).

Είδος Διάρκεια Χρονοεξέλιξης Διευκόλυνση (facilitation) Από μερικές δεκάδες χιλιοστών του δευτερολέπτου (milliseconds, ms) έως ~ 1 δευτερόλεπτο (second, sec) Επαύξηση (augmentation) Από μερικά δευτερόλεπτα έως λίγα λεπτά (secmin) Καταστολή (depression) Μερικά λεπτά (< 30 min) Μετατετανική ενίσχυση (post-tetanic potentiation) Από μερικά δευτερόλεπτα έως δεκάδες λεπτά

Πίνακας 321 Φαινόμενα βραχύχρονης συναπτικής πλαστικότητας.

Το πιο μελετημένο είδος βραχύχρονης συναπτικής πλαστικότητας και φαινομενικά το πιο απλό από μηχανιστική άποψη είναι η καλούμενη διευκόλυνση μέσω σύζευξης παλμών (paired-pulse facilitation), που για συντομία καλείται συναπτική διευκόλυνση ή ακόμα και απλώς διευκόλυνση (synaptic facilitation or facilitation). Η διευκόλυνση με σύζευξη παλμών (δηλαδή ηλεκτρικών ερεθισμών) παρατηρείται ως μία αύξηση στη συναπτική αποτελεσματικότητα, η οποία επάγεται, όταν ενεργοποιείται μία σύναψη δύο φορές συνεχόμενα σε σύντομο χρονικό διάστημα (~10-1000 ms). Πειραματικά αυτό συμβαίνει, όταν οι προσυναπτικές νευρικές ίνες διεγείρονται δύο συνεχόμενες φορές μέσω ηλεκτρικού ερεθισμού. Με αυτόν τον τρόπο, η μετασυναπτική απόκριση (δηλαδή το μετασυναπτικό διεγερτικό δυναμικό) που παρατηρείται με την επίδοση του δεύτερου ερεθισμού είναι μεγαλύτερη από αυτή που προκαλείται από τον πρώτο ερεθισμό (Εικόνα 32.1). Είναι ενδιαφέρον ότι αυτού του είδους εξαρτώμενη επίδραση μεταξύ των δύο ερεθισμάτων θυμίζει τον συνειρμό που μπορεί να δημιουργηθεί μεταξύ ενός μη εξαρτημένου και ενός εξαρτημένου ερεθίσματος στο επίπεδο της συμπεριφοράς (βλ. κεφ. «Άδηλη Μνήμη»). Πράγματι, αυτή είναι μια ευρύτερα χρησιμοποιούμενη ορολογία, και στην περίπτωση της σύζευξης δύο ηλεκτρικών ερεθισμών στη μελέτη της συναπτικής διαβίβασης. Με μια ευρύτερη έννοια, ως διευκόλυνση μπορεί να αναφέρεται και το φαινόμενο αύξησης της συναπτικής απάντησης μετά την επίδοση μιας αλληλουχίας ερεθισμών. Αυτό, όμως, το φαινόμενο είναι πιο πολύπλοκο από τη διευκόλυνση με σύζευξη δύο παλμών και μπορεί να περιλαμβάνει φαινόμενα καταστολής. Το φαινόμενο της διευκόλυνσης παρατηρήθηκε για πρώτη φορά στη νευρομυϊκή σύναψη από τις ομάδες των Bernard Katz και Stephen Kuffler (Dudel & Kuffler, 1961· Katz & Miledi, 1968). Από τις αρχικές μελέτες είχε καταστεί σαφές ότι ο μηχανισμός της διευκόλυνσης πρέπει να εντοπίζεται μεταξύ της άφιξης του δυναμικού ενέργειας στην προσυναπτική απόληξη και της απελευθέρωσης του νευροδιαβιβαστή από αυτή, οδηγώντας στην ιδέα ότι με κάποιον τρόπο η διευκόλυνση αποτελεί συνέπεια της εισροής ασβεστίου στην προσυναπτική απόληξη που προκαλείται με τον πρώτο, μη εξαρτημένο ερεθισμό. Πράγματι, απομάκρυνση των Ca2+ από το εξωκυττάριο διάλυμα απέκλειε το φαινόμενο της διευκόλυνσης (Katz & Miledi, 1968). Αυτός ο ρόλος του ασβεστίου αποδείχτηκε ότι συμβάλλει και σε άλλα φαινόμενα βραχύχρονης συναπτικής πλαστικότητας, όπως η επαύξηση και η μετατετανική ενίσχυση. Αυτές, καθώς και ακόλουθες παρατηρήσεις οδήγησαν στη διαμόρφωση μιας θεωρίας γύρω από τον κυτταρικό μηχανισμό της διευκόλυνσης που είναι γνωστή ως υπόθεση του εναπομείναντος ασβεστίου (residual calcium hypothesis). Σύμφωνα με την υπόθεση αυτή ένα μέρος του Ca2+ που εισέρχεται στην προσυναπτική απόληξη μετά τον πρώτο ερεθισμό παραμένει εκεί και αθροίζεται με μη γραμμικό τρόπο στο Ca2+, το οποίο εισρέει ως απόκριση στον δεύτερο ερεθισμό. Αυτή η άθροιση έχει ως συνέπεια τη μεγαλύτερη απελευθέρωση νευροδιαβιβαστή με τον δεύτερο σε σύγκριση με τον πρώτο ερεθισμό και συνεπώς τη μεγαλύτερη μετασυναπτική απάντηση, δηλαδή την αύξηση της συναπτικής διαβίβασης. Το ενισχυτικό αυτό αποτέλεσμα της παροδικής αύξησης της συγκέντρωσης του Ca2+ στην προσυναπτική απόληξη διαρκεί μερικά δέκατα του δευτερολέπτου, όσο δηλαδή απαιτείται για τη διεργασία άντλησης του Ca2+ από το κυτταρόπλασμα και την επαναφορά των επιπέδων του σε επίπεδα ηρεμίας. Σε συμφωνία με την υπόθεση, όσο μικρότερο είναι το χρονικό διάστημα μεταξύ των δύο παλμών τόσο μεγαλύτερη είναι η διευκόλυνση, ενώ με επιμήκυνση του διαστήματος αυτού υφίσταται εκθετική μείωση της διευκόλυνσης (Creager, Dunwiddie, & Lynch, 1980· Zucker & Regehr, 2002). Ένα άλλο διακεκριμένο φαινόμενο βραχύχρονης συναπτικής πλαστικότητας είναι η μετατετανική ενίσχυση, η οποία παρατηρείται, όταν οι συνάψεις ενεργοποιούνται επαναλαμβανόμενα από μια αλληλουχία προσυναπτικών ερεθισμών, οι οποίοι επιδίδονται με σχετικά υψηλή συχνότητα. Αυτό το είδος ενίσχυσης καλείται «τετανική» λόγω ακριβώς της υψηλής συχνότητας των επιδιδόμενων ερεθισμών, αφού τέτοιοι υψίσυχνοι ερεθισμοί οδηγούν στη λεγόμενη τετανική μυϊκή σύσπαση (όταν πρόκειται για την νευρομυϊκή σύναψη), αλλά ο όρος αυτός χρησιμοποιείται για οποιοδήποτε υψίσυχνο ερεθισμό (από λίγες δεκάδες μέχρι εκατοντάδες Hz) στη μελέτη των συνάψεων μεταξύ νευρικών κυττάρων. Το φαινόμενο της μετατετανικής ενίσχυσης περιλαμβάνει τόσο προσυναπτικούς όσο και μετασυναπτικούς μηχανισμούς με την εμπλοκή των υποδοχέων NMDA, ενώ η βραχύχρονη καταστολή φαίνεται ότι εμπλέκει μηχανισμούς εξάντλησης νευροδιαβιβαστή στην προσυναπτική απόληξη. Για διεξοδική εξέταση των φαινομένων βραχύχρονης συναπτικής πλαστικότητας βλ. (Catterall, Leal, & Nanou, 2013· Fioravante & Regehr, 2011· Thomson, 2000· Xu-Friedman & Regehr, 2004· Zucker & Regehr, 2002). Οι πιθανοί λειτουργικοί ρόλοι της βραχύχρονης συναπτικής πλαστικότητας αναλύονται πιο κάτω.

Εικόνα 321 Διευκόλυνση με σύζευξη παλμών. Στην εικόνα παρουσιάζεται ένα παράδειγμα συναπτικής διευκόλυνσης στις διεγερτικές συνάψεις μεταξύ των πυραμιδικών κυττάρων του πεδίου CA3 και αυτών του πεδίου CA1 του ιππόκαμπου. Η διευκόλυνση επιτυγχάνεται με επίδοση δύο ηλεκτρικών ερεθισμών (κόκκινα βέλη) στις προσυναπτικές προσαγωγές ίνες. Το διάστημα μεταξύ των δύο παλμών μπορεί να κυμαίνεται μεταξύ περίπου 10 και 1000 ms. Στο παράδειγμα το μεσοπαλμικό διάστημα είναι 40 ms. Παρατηρήστε ότι το διεγερτικό μετασυναπτικό δυναμικό (EPSP) που προκαλείται με τον δεύτερο ερεθισμό (EPSP 2) είναι πολύ μεγαλύτερο συγκριτικά με το πρώτο (EPSP 1). Οι καταγραφές προέρχονται από μία εγκάρσια τομή ιππόκαμπου (Κ. Παπαθεοδωρόπουλος, μη δημοσιευμένα δεδομένα), βλ. επίσης (Papatheodoropoulos, 2015).

323 Μακρόχρονη Συναπτική Πλαστικότητα

Στην εδώ ανάλυση των πολυποίκιλων διεργασιών συναπτικής πλαστικότητας θα χρησιμοποιηθεί το παράδειγμα της επαγωγής LTP μέσω της δράσης του ιονοτροπικού υποδοχέα NMDA του διεγερτικού νευροδιαβιβαστή γλουταμικού οξέος (βλ. κεφ. «Υποδοχέας NMDA»). Το φαινόμενο αυτό έχει μελετηθεί εκτεταμένα στις συνάψεις του ιππόκαμπου, με τη σχετική βιβλιογραφία να αριθμεί πολλές εκατοντάδες επιστημονικών δημοσιεύσεων, και έτσι είναι κυρίαρχο στη νευροβιολογία της μνήμης και αποτελεί πλέον την αφετηρία κάθε μελέτης και συζήτησης γύρω από τους μοριακοκυτταρικούς μηχανισμούς των διεργασιών μάθησης και μνήμης (Bliss, Collingridge, & Morris, 2007). Λόγω του τεράστιου όγκου πειραματικών παρατηρήσεων γύρω από το φαινόμενο της LTP εν γένει (>4.500 δημοσιεύσεις) θα συζητηθούν ορισμένα βασικά στοιχεία που έχουν αναδειχθεί μέχρι τώρα και περιλαμβάνουν παρατηρήσεις σε διάφορα επίπεδα οργάνωσης της νευρωνικής λειτουργίας. Παρ’ ότι θα ασχοληθούμε με την LTP, θα πρέπει να σημειωθεί ότι οι διεργασίες μακρόχρονης συναπτικής πλαστικότητας είναι αμφίδρομες. Δηλαδή, εκτός της ενδυνάμωσης υπάρχει και η καταστολή και μάλιστα οι μηχανισμοί επαγωγής της στα αρχικά στάδια εμπλέκουν παρόμοιες διεργασίες, όπως τους υποδοχείς NMDA και την είσοδο ασβεστίου (Christie, Magee, & Johnston, 1996· Yashiro & Philpot, 2008). Επίσης, και η LTD περιλαμβάνει διάφορα φαινόμενα (Massey & Bashir, 2007), ενώ φαίνεται να έχει και ιδιαίτερες λειτουργίες (Diamond, Park, Campbell, & Woodson, 2005· Malenka & Bear, 2004· Massey & Bashir, 2007). Ακόμα, το φαινόμενο επαγωγής μακρόχρονης μείωσης της συναπτικής διαβίβασης μετά από μακρόχρονη ενδυνάμωσή της (το καλούμενο απενδυνάμωση, depotentiation) είναι ένα πρόσθετο φαινόμενο διακριτό από την LTD που στηρίζεται από διαφορετικές μοριακοκυτταρικές διεργασίες (Lee, Barbarosie, Kameyama, Bear, & Huganir, 2000· Lee, Kameyama, Huganir, & Bear, 1998).

3231 Μεθοδολογία και Συνθήκες Επαγωγής LTP

Από την ανακάλυψη της LTP στον ιππόκαμπο είχε γίνει σαφές ότι ο υψίσυχνος ηλεκτρικός ερεθισμός των προσυναπτικών, προσαγωγών ινών ήταν ιδιαίτερα αποτελεσματικός στην επαγωγή LTP. Πράγματι, τα πιο κοινά πειραματικά πρωτόκολλα επαγωγής LTP περιλαμβάνουν έναν αριθμό μικρό ή μεγάλο ερεθισμών που επιδίδονται με υψηλή συχνότητα, δηλαδή ίση ή μεγαλύτερη από μερικές δεκάδες ερεθισμούς το δευτερόλεπτο (Hz), τυπικά δε 50-200 Hz. Η συναπτική πλαστικότητα συνήθως μετράται ως διαρκούσα μεταβολή του μετασυναπτικού δυναμικού, ενώ η συναπτική πλαστικότητα των διεγερτικών συνάψεων συνήθως μελετάται χρησιμοποιώντας ηλεκτρόδια καταγραφής του ηλεκτρικού δυναμικού που τοποθετούνται στον εξωκυττάριο χώρο (εξωκυττάρια ηλεκτρόδια, εξωκυττάρια καταγραφή). Συνοπτικά, υπό συνθήκες «ηρεμίας», ένας υπερκατώφλιος ερεθισμός στην προσυναπτικές ίνες θα τις διεγείρει και το δυναμικό ενέργειας (ΔΕ) στις ίνες αυτές θα προκαλέσει απελευθέρωση νευροδιαβιβαστή, του οποίου η δράση στη μετασυναπτική περιοχή θα προκαλέσει μια συγκεκριμένη μεταβολή του μεμβρανικού δυναμικού του μετασυναπτικού κυττάρου μετά τη διάνοιξη των διαύλων των ιονοτροπικών υποδοχέων. Ένας επόμενος ερεθισμός ίδιας έντασης, ο οποίος επιδίδεται μετά από ένα ικανό διάστημα που τυπικά κυμαίνεται από 20 s – 1 min, θα προκαλέσει ακριβώς την ίδια μετασυναπτική απάντηση (το διάστημα μεταξύ των διαδοχικών ερεθισμών είναι μεγαλύτερο αυτού που μπορεί να προκαλέσει βραχύχρονη πλαστικότητα, βλ. πιο πάνω). Αυτή είναι η λεγόμενη «βασική» κατάσταση μας συγκριμένης σύναψης ή συνήθως ενός πληθυσμού συνάψεων (όταν η συναπτική διαβίβαση μελετάται με εξωκυττάρια ηλεκτρόδια). Στην κατάσταση αυτή η «συναπτική σχέση» ή «συναπτική αποτελεσματικότητα», οριζόμενη ως η σχέση μεταξύ ενός προσυναπτικού ΔΕ και του προκαλούμενου από αυτό μετασυναπτικό δυναμικό, παραμένει σταθερή στον χρόνο (για περισσότερα στοιχεία σχετικά με τη μεθοδολογία πρόκλησης και εξωκυττάριας καταγραφής του διεγερτικού μετασυναπτικού δυναμικού βλ. κεφ. «Σύναψη και Συναπτική Διαβίβαση»). Η δημιουργία, όμως, μιας αλληλουχίας διαδοχικών προσυναπτικών ΔΕ (ίδιας έντασης μεταξύ τους και με τα μεμονωμένα ΔΕ) με υψηλή συχνότητα μπορεί να πυροδοτήσει την έναρξη βιοχημικών διεργασιών που οδηγούν σε μεταβολή της συναπτικής σχέσης, της συναπτικής αποτελεσματικότητας, έτσι που ένα προσυναπτικό ΔΕ τώρα οδηγεί σε μεγαλύτερη (ή μικρότερη) μετασυναπτική απάντηση σε σύγκριση με τη «βασική». Ο υψίσυχνος προσυναπτικός ερεθισμός προσομοιάζει την αισθητική είσοδο που ενεργοποιεί τις συνάψεις σε μια εγκεφαλική περιοχή. Βέβαια, το πρότυπο νευρωνικής ενεργοποίησης που προκαλείται με το πιο χρησιμοποιημένο πειραματικό πρωτόκολλο ηλεκτρικού ερεθισμού, το οποίο συνίσταται σε ένα ή λίγα συνήθως τρένα εκατό περίπου παλμών συχνότητας 100 Hz, δεν έχει παρατηρηθεί να συμβαίνει υπό φυσιολογικές συνθήκες, στην περιοχή για παράδειγμα του ιππόκαμπου στον οποίο και έχει πραγματοποιηθεί η πλειονότητα των μελετών LTP. Ωστόσο, μελέτες έχουν δείξει ότι τέτοια πρωτόκολλα ερεθισμού επάγουν παρόμοιες, αν όχι τις ίδιες, μοριακοκυτταρικές διεργασίες που επάγονται με πιο φυσιολογικά πρωτόκολλα επαγωγής LTP, όπως είναι αυτά που στηρίζονται στον «θήτα» ρυθμό (Larson & Munkácsy, 2015). Ο θήτα ρυθμός συνίσταται σε μια ταλάντωση (εξ ου ο όρος «ρυθμός») της ενεργοποίησης του νευρωνικού δικτύου του ιππόκαμπου που συμβαίνει κατά τη διάρκεια της κινητικής δραστηριότητας εξερεύνησης του περιβάλλοντος στα τρωκτικά και του οποίου η συχνότητα κυμαίνεται στα 3-7 Hz (δηλαδή ~5 Hz) (Bland, 1986· Buzsaki, 2002), θεωρείται δε ότι εμπλέκεται σε φαινόμενα συναπτικής πλαστικότητας καθώς και μάθησης και μνήμης (Buzsaki, 2005· Colgin, 2013). Ένας άλλος φυσιολογικός μηχανισμός που έχει προταθεί ότι μπορεί να σχετίζεται με την επαγωγή LTP στον ιππόκαμπο είναι η δραστηριότητα των οξύαιχμων κυμάτων – ριπιδισμών (αναλύεται στο ομώνυμο κεφάλαιο) (Buzsaki, 1989). Πράγματι, έντονος ερεθισμός που επάγει LTP στις συνάψεις του ιππόκαμπου επάγει (Behrens, van den Boom, de Hoz, Friedman, & Heinemann, 2005) ή ενδυναμώνει και τη δραστηριότητα αυτή (Papatheodoropoulos, 2010).

Η επαγόμενη μέσω του υψίσυχνου ερεθισμού μεταβολή στη συναπτική αποτελεσματικότητα μπορεί να παραμένει, να διατηρείται δηλαδή, για μικρό ή μεγάλο χρονικό διάστημα. Για να ορίσουμε τη μεταβολή αυτή ως μακρόχρονη, θα πρέπει να διατηρείται για περίπου τουλάχιστον μισή ώρα. Εάν διατηρείται για μικρότερο διάστημα, την αναφέρουμε ως βραχύχρονη μεταβολή (βλ. πιο πάνω). Εάν η μεταβολή συνίσταται σε αύξηση της μετασυναπτικής απάντησης, την αναφέρουμε ως ενδυνάμωση, ενώ, εάν πρόκειται για μείωση, την αναφέρουμε ως καταστολή. Επίσης, με εξωκυττάρια καταγραφή των δυναμικών συνήθως μελετώνται τα διεγερτικά (δηλαδή εκπολωτικά) συναπτικά δυναμικά. Σε διεγερτικές συνάψεις όπου χρησιμοποιείται ως νευροδιαβιβαστής το γλουταμικό οξύ, για παράδειγμα σε συνάψεις μεταξύ των κύριων νευρώνων του ιππόκαμπου, το γλουταμικό δεσμεύεται σε ιονοτροπικούς υποδοχείς του τύπου «AMPA» που βρίσκονται στη μετασυναπτική μεμβράνη, τους ενεργοποιεί, και έτσι προκαλείται διέλευση ιόντων δια μέσου του ιοντικού διαύλου του υποδοχέα και μεταβολή του μετασυναπτικού δυναμικού. Ο δίαυλος του AMPA είναι διαπερατός τόσο σε ιόντα νατρίου όσο και καλίου, θα έτσι θα υπάρξει μεικτό ρεύμα νατρίου/καλίου. Το μεικτό αυτό ρεύμα θα προκαλέσει εκπόλωση της μετασυναπτικής μεμβράνης, αφού το ρεύμα νατρίου θα υπερκεράσει αυτό του καλίου, λόγω της πολύ μεγαλύτερης ηλεκτρεγερτικής δύναμης που εξασκείται στο νάτριο. Παράδειγμα διεγερτικών δυναμικών (excitatory postsynaptic potentials, EPSPs) παρατίθεται στην εικόνα 32.2, σε συνδυασμό με την χρονοεξέλιξη της επίδρασης υψίσυχνου ερεθισμού και επαγωγής LTP.

Εικόνα 322 Παράδειγμα επαγωγής μακρόχρονης συναπτικής ενδυνάμωσης (LTP) στις συνάψεις μεταξύ των ινών των CA3 πυραμιδικών κυττάρων με τα CA1πυραμιδικά κύτταρα, σε τομή ιππόκαμπου επίμυ. Με κουκίδες αναπαρίστανται οι συνεχείς μετρήσεις στον χρόνο (κάθε 20 δευτερόλεπτα) της εκατοστιαίας μεταβολής του διεγερτικού μετασυναπτικού δυναμικού (EPSP). Με το βέλος παρουσιάζεται η χρονική στιγμή επίδοσης του υψίσυχνου (τετανικού) ερεθισμού που συνίστατο σε 100 παλμούς στα 100 Hz. Η κυματομορφή επάνω αριστερά του διαγράμματος αποτελεί παράδειγμα EPSP που καταγράφηκε προ της επίδοσης του τετανικού ερεθισμού (μάρτυρας), ενώ δεξιά παρουσιάζεται παράδειγμα EPSP που καταγράφηκε μία ώρα μετά την επίδοση του τετανικού ερεθισμού. Για λόγους σύγκρισης, το EPSP μάρτυρας παρουσιάζεται, με την στικτή γραμμή, επικαλυπτόμενο με το ενισχυμένο EPSP. Προσέξτε την αύξηση της κλίσης της αρχικής φάσης του EPSP μετά την επαγωγή της ενδυνάμωσης. Επίσης, προσέξτε την έντονη και παροδική ενίσχυση αμέσως μετά τον τετανικό ερεθισμό, που συνίσταται στο φαινόμενο της «μετατετανικής ενίσχυσης». Μη δημοσιευμένα δεδομένα Κ. Παπαθεοδωρόπουλος, βλ. επίσης (Papatheodoropoulos & Kostopoulos, 2000).

3232 Οι Τρεις Ιδιότητες της NMDA και ο Ρόλος του Υποδοχέα NMDA

Όπως αναφέρθηκε πιο πάνω, η απαίτηση μιας χρονικά σύντομης προσυναπτικής ενεργοποίησης (ενεργοποίησης προσαγωγών ινών) θυμίζει τη σύντομη διάρκεια της ενεργοποίησης μιας εγκεφαλικής περιοχής από αισθητική πληροφορία (μέσω προσαγωγών ινών) υπό φυσιολογικές συνθήκες. Αυτή η ενεργοποίηση μπορεί να οδηγήσει στη δημιουργία μνήμης, της οποίας το περιεχόμενο είναι βεβαίως ειδικό της σχετικής βιωματικής εμπειρίας, δηλαδή δημιουργείται μια ειδική μνήμη βάσει των συγκεκριμένων εισόδων. Για παράδειγμα, μετά από μία συνάντηση θα έχουμε αποθηκεύσει τη συγκεκριμένη πληροφορία που σχετίζεται με το συγκεκριμένο βίωμα και θα σχηματιστεί ένα ξεχωριστό μνημονικό αποτύπωμα που αφορά το συγκεκριμένο συμβάν. Έτσι, και η LTP αφορά τις συγκεκριμένες συνάψεις που ενεργοποιήθηκαν έντονα, υπάρχει δηλαδή εξειδίκευση στη συναπτική ενδυνάμωση. Αυτό αποδείχθηκε για πρώτη φορά στον ιππόκαμπο (Andersen, Sundberg, Sveen, & Wigstrom, 1977· Lynch, Dunwiddie, & Gribkoff, 1977). Συγκεκριμένα, έντονη ενεργοποίηση (με τετανικό ερεθισμό) γειτονικών αλλά διακριτών συναπτικών εισόδων στα κύτταρα του πεδίου CA1 του ιππόκαμπου, οι οποίες παρουσιάζουν στιβαδοποίηση (βλ. κεφ. «Ίππόκαμπος»), προκαλεί μακρόχρονη ενδυνάμωση επιλεκτικά μόνο της έντονα ενεργοποιούμενης εισόδου και όχι της γειτονικής. Παρ’ ότι οι μελέτες αυτές αφορούν μεγάλο αριθμό προσαγωγών ινών, έχει καταστεί δυνατόν να παρατηρηθεί εξειδίκευση ενδυνάμωσης σε πιο μικροσκοπικό επίπεδο, της κλίμακας των μερικών δεκάδων μικρόμετρων (Haley, Schaible, Pavlidis, Murdock, & Madison, 1996). Επίσης, όπως συμβαίνει με τους συνειρμούς των ιδεών, έτσι και στην περίπτωση της LTP, διαφορετικές είσοδοι μπορούν να συνδυαστούν με τρόπο που η δραστηριότητα μιας εισόδου να επηρεάζει τη συναπτική πλαστικότητα μιας άλλης, γειτονικής της. Αυτό αποδείχθηκε στα τέλη της δεκαετίας του ’70, πάλι στον ιππόκαμπο και συγκεκριμένα στις συνάψεις μεταξύ της διατιτραίνουσας οδού και των κυττάρων της οδοντωτής έλικας (Levy & Steward, 1979· McNaughton, Douglas, & Goddard, 1978). Επίσης, πρέπει να σημειωθεί, όπως θα γίνει φανερό και στη συνέχεια, ότι οι έννοιες της συνεργατικότητας και συνειρμικότητας διαπλέκονται μεταξύ τους, έτσι, για παράδειγμα, η συνειρμικότητα μεταξύ γειτονικών ενεργοποιημένων εισόδων εμπεριέχει τη συνθήκη της συνεργατικότητας της εκπολωτικής τους δράσης. Οι τρεις αυτές ιδιότητες της LTP, δηλαδή η εξειδίκευση εισόδου, η συνεργατικότητα και η συνειρμικότητα, μπορούν να εξηγηθούν όλες μαζί από την ιδιάζουσα ιδιότητα μιας μόνο πρωτεΐνης, δηλαδή του υποδοχέα NMDA, όπως εξηγείται πιο κάτω, και όπως εκτίθεται στο κεφάλαιο «Υποδοχέας NMDA».

Στις διεγερτικές συνάψεις πολλών εγκεφαλικών περιοχών συμπεριλαμβανομένων των περισσότερων συνάψεων του ιππόκαμπου, το καθοριστικότερο γεγονός που άμεσα προκαλείται κατά την εφαρμογή του υψίσυχνου ερεθισμού και τη συνακόλουθη έντονη συναπτική ενδυνάμωση είναι η ενεργοποίηση ενός άλλου ιονοτροπικού υποδοχέα του γλουταμικού, του υποδοχέα NMDA. Αυτό αποδείχθηκε για πρώτη φορά το 1983 (Collingridge et al., 1983), βλ. επίσης εικόνα 32.3. Ο υποδοχέας αυτός αποτελεί μια μοναδική περίπτωση, καθότι η πλήρης ενεργοποίησή του (δηλαδή οι αλλαγές στην στερεοδιαμόρφωση που προκαλείται από την πρόσδεση του γλουταμικού και η διάνοιξη του ιοντικού του διαύλου) απαιτεί τη χρονική συνύπαρξη δύο γεγονότων: α) την προσυναπτική απελευθέρωση του γλουταμικού και την πρόσδεσή του πάνω στον υποδοχέα, β) την εκπόλωση της μετασυναπτικής μεμβράνης στην οποία βρίσκονται οι υποδοχείς NMDA (εκτενής παρουσίαση στο κεφ. «Υποδοχέας NMDA»). Αυτό, πράγματι, συμβαίνει με την επίδοση του υψίσυχνου ερεθισμού, κατά τη διάρκεια του οποίου υφίσταται έντονη ενεργοποίηση των υποδοχέων NMDA (Herron, Lester, Coan, & Collingridge, 1986). Η εκπόλωση αυτή μπορεί να προέρχεται από την ενεργοποίηση των ιονοτροπικών υποδοχέων AMPA, οι οποίοι ενεργοποιούνται από το γλουταμικό και οδηγούν σε ένα ταχύ εκπολωτικό μετασυναπτικό δυναμικό. Ενεργοποίηση ικανού πληθυσμού υποδοχέων AMPA μπορεί να προσφέρει την απαραίτητη εκπόλωση για την απομάκρυνση των ιόντων Mg2+ από τον δίαυλο παρακείμενων υποδοχέων NMDA. Συνεπώς, ο υποδοχέας NMDA συνιστά ένα μόριο, το οποίο μπορεί να «ανιχνεύει» τη χρονική σύμπτωση των δύο φαινομένων, της ύπαρξης του γλουταμικού στη συναπτική σχισμή και της μετασυναπτικής εκπόλωσης, συνιστά δηλαδή έναν μοριακό ανιχνευτή σύμπτωσης (βλ. κεφ. «Υποδοχέας NMDA»). Η απαίτηση για επαρκή μετασυναπτική εκπόλωση, ώστε νε ενεργοποιηθεί ο δίαυλος του NMDA παραπέμπει στην ιδέα της συνεργατικότητας μεταξύ (των εκπολώσεων) αρκετών συνάψεων. Η συνεργατικότητα αποτελεί ένα από τα χαρακτηριστικά της LTP. Επίσης, η ιδιότητα του NMDA να μπορεί να «αναγνωρίσει» χρονικές σχέσεις μεταξύ γεγονότων ουσιαστικά προσδίδει στον υποδοχέα την ικανότητα ανίχνευσης σύμπτωσης (coincidence detection) των δύο γεγονότων, δηλαδή ανίχνευσης «συνειρμών», κάτι το οποίο είναι επίσης μία από τις τρεις ιδιότητες της LTP καθώς και της μνήμης, όπως εξηγήθηκε πιο πάνω. Και βέβαια, το γεγονός ότι θα ενδυναμώσουν εκείνες οι συνάψεις στις οποίες βρίσκεται ο ενεργοποιημένος υποδοχέας NMDA συνιστά εξειδίκευση, που επίσης αποτελεί χαρακτηριστικό της LTP.

Εικόνα 323 Παράδειγμα δράσης του ειδικού ανταγωνιστή των υποδοχέων NMDA CPP επί της ικανότητας επαγωγής LTP στις συνάψεις μεταξύ των ινών των CA3 πυραμιδικών κυττάρων με τα CA1πυραμιδικά κύτταρα, σε τομή ιππόκαμπου επίμυ. Με κουκίδες αναπαρίστανται οι συνεχείς μετρήσεις στον χρόνο της εκατοστιαίας μεταβολής του διεγερτικού μετασυναπτικού δυναμικού (EPSP). Με τα βέλη παρουσιάζονται οι χρονικές στιγμές επίδοσης του ερεθισμού που προκαλούσε επαγωγή LTP. Ο συγκεκριμένος ερεθισμός μιμείτο το πρότυπο νευρωνικής δραστηριότητας των CA3 πυραμιδικών κυττάρων που παρατηρείται κατά την διάρκεια του θήτα ρυθμού στον ιππόκαμπο, και συνίστατο σε τέσσερες επαναλήψεις ενός προτύπου που συνίστατο σε δέκα ριπές των τεσσάρων παλμών επιδιδόμενων με συχνότητα 100 Hz και με χρονική απόσταση 200 ms (5 Hz) μεταξύ των ριπών. Το διάστημα μεταξύ διαδοχικών επαναλήψεων ήταν 20 δευτερόλεπτα. Λόγω της συνάφειας με τον θήτα ρυθμό, αυτό και παρόμοια πρότυπα ερεθισμού καλούνται «ερεθισμός θήτα τύπου» (theta burst stimulation, TBS). Την πρώτη φορά ο «TBS» ερεθισμός αυτός επιδόθηκε στις ίνες των CA3 κυττάρων υπό την παρουσία του ανταγωνιστή των υποδοχέων NMDA (CPP, 10 μΜ, παχιά γραμμή στο διάγραμμα), ενώ ο δεύτερος «TBS» ερεθισμός επιδόθηκε περίπου μία ώρα μετά την έκπλυση του ανταγωνιστή. Παρατηρήστε την παντελή αδυναμία για επαγωγή συναπτικής ενδυνάμωσης σε συνθήκες αποκλεισμού των υποδοχέων NMDA. Μετά την έκπλυση του ανταγωνιστή από το υγρό διαπότισης του ιστού επανήλθε κανονικά η ικανότητα επαγωγής LTP. Οι κυματομορφές στο επάνω τμήμα του διαγράμματος αντιστοιχούν σε EPSPs που καταγράφηκαν πριν την επίδοση του πρώτου «TBS» ερεθισμού υπό παρουσία CPP, μία ώρα μετά την επίδοση του πρώτου «TBS» ερεθισμού και την απομάκρυνση του CPP, και περίπου 40 λεπτά μετά την επίδοση του δεύτερου «TBS» ερεθισμού. Για λόγους σύγκρισης, το πρώτο EPSP παρουσιάζεται και στις δύο διαδοχικές καταστάσεις (στικτή γραμμή). Οι τρείς αριθμοί αντιστοιχούν στα χρονικά σημεία λήψης των τριών παραδειγμάτων EPSP. Παρατηρήστε την αυξημένη κλίση της αρχικής φάσης του EPSP μετά την επιτυχή επαγωγή LTP (Κ. Παπαθεοδωρόπουλος, μη δημοσιευμένα δεδομένα).

Όπως αναφέρθηκε, η έντονη εκπόλωση που απαιτείται για την ενεργοποίηση του διαύλου του υποδοχέα NMDA μπορεί να προκύψει μέσω σύγχρονης ενεργοποίησης ενός επαρκούς πληθυσμού γειτονικών συνάψεων σε μία περιοχή. Αυτό θα οδηγήσει σε (χωρική) άθροιση των επιμέρους εκπολώσεων που συνιστά μια άλλη πτυχή της έννοιας της συνεργατικότητας. Επαρκής έντονη εκπόλωση μπορεί επίσης να επιτευχθεί και μέσω διαδοχικής επαναλαμβανόμενης ενεργοποίησης της σύναψης, ώστε συνεργιστικά οι ενεργοποιήσεις αυτές να οδηγήσουν σε επαρκή εκπόλωση. Πράγματι, ουσιαστικά όλα τα πρότυπα προσυναπτικής δραστηριότητας που οδηγούν σε LTP εμπεριέχουν διαδοχική συναπτική ενεργοποίηση εντός πολύ σύντομου χρονικού διαστήματος, της τάξης μερικών δεκάδων ή εκατοντάδων χιλιοστών του δευτερολέπτου. Επαγωγή LTP μπορεί επίσης να προκληθεί σε μία συναπτική είσοδο (σε έναν νευρώνα ή σε έναν πληθυσμό νευρώνων), η οποία ενεργοποιείται ασθενώς, όταν ενεργοποιείται έντονα μια γειτονική, διαφορετική είσοδος. Έτσι, ενώ η ασθενής ενεργοποίηση μιας εισόδου δεν οδηγεί σε μακρόχρονη ενδυνάμωσή της, η συγχρονισμένη έντονη ενεργοποίηση μιας διπλανής εισόδου μπορεί να την ενδυναμώσει αποτελεσματικά. Αυτό συμβαίνει, γιατί η εκπόλωση που προκαλείται από την έντονη είσοδο είναι σε θέση να ενεργοποιήσει τον δίαυλο των NMDA στις παρακείμενες, ασθενώς ενεργοποιούμενες συνάψεις (μέσω απομάκρυνσης των Mg2+). Αυτή η λειτουργική αλληλεπίδραση μεταξύ της χρονικά συνδυασμένης ενεργοποίησης διαφορετικών συναπτικών οδών στον νευρώνα συνιστά ουσιαστικά ένα είδος συνειρμού στο μοριακοκυτταρικό επίπεδο. Καταρχήν, ο συνειρμός αυτός υφίσταται από το γεγονός ότι σε όλες αυτές τις περιπτώσεις συμβαίνει σύγχρονη, χρονικά συνδυασμένη, προσυναπτική και μετασυναπτική ενεργοποίηση. Ο ρόλος αυτής της συνειρμικής διεργασίας εκφράζεται πολύ χαρακτηριστικά μέσω της πειραματικής συνθήκης, κατά την οποία ενεργοποιούνται σύγχρονα ο προσυναπτικός και μετασυναπτικός νευρώνας (συνήθως μέσω ηλεκτρικής διέγερσης των προσαγωγών ινών του πρώτου και έκχυσης εκπολωτικού ρεύματος στον δεύτερο). Υπό αυτές τις συνθήκες επάγεται πολύ αποτελεσματικά LTP στις μεταξύ τους συνάψεις, ακόμα και εάν μόνον ένας μικρός αριθμός συνάψεων ενεργοποιείται λίγες μόνον διαδοχικές φορές. Η συναπτική πλαστικότητα που επάγεται μέσω αυτής της συνθήκης καλείται πλαστικότητα εξαρτώμενη από τον χρονισμό των δυναμικών (spike-timing dependent plasticity). Φυσιολογικά, παρόμοια φαινόμενα συνειρμικής ενεργοποίησης και, συνεπώς, επαγωγή συναπτικής ενδυνάμωσης συμβαίνουν, όταν στον μετασυναπτικό νευρώνα δημιουργούνται δενδριτικά ή ανάδρομα δυναμικά ενέργειας (βλ. επόμενες παραγράφους και επίσης κεφ. «Ασβέστιο»), ενόσω ενεργοποιούνται συνάψεις πάνω σ’ αυτόν τον νευρώνα από τη δραστηριότητα προσυναπτικών νευρώνων. Συμπερασματικά, ο υποδοχέας NMDA αποτελεί έναν μοριακό μηχανισμό, ο οποίος παρέχει στο κύτταρο τις ιδιότητες της εξειδίκευσης, της συνεργατικότητας και της συνειρμικότητας, οι οποίες εκφράζονται μέσω της επαγωγής LTP και αποτελούν χαρακτηριστικά της μνήμης.

32321 Ανάδρομα και Δενδριτικά Δυναμικά Ενέργειας – Πλαστικότητα Εξαρτώμενη από τον Χρονισμό του Δυναμικού Ενέργειας

Ανάδρομα δυναμικά ενέργειας (back-propagating action potentials) είναι συμβατικά δυναμικά ενέργειας (δηλαδή που δημιουργούνται στον εκφυτικό κώνο του νευρώνα μέσω ενεργοποίησης τασεοελεγχόμενων διαύλων-ρευμάτων νατρίου και καλίου) και εξαπλώνονται ανάδρομα (δηλαδή προς τα πίσω) στην περιοχή των δενδριτών, εκτός από τη συμβατική τους εξάπλωση κατά μήκος του νευράξονα (Golding, Kath, & Spruston, 2001· Magee & Johnston, 1997· Spruston, Schiller, Stuart, & Sakmann, 1995· Stuart, Spruston, Sakmann, & Hausser, 1997). Δενδριτικά δυναμικά ενέργειας είναι δυναμικά ενέργειας τα οποία δημιουργούνται τοπικά στην περιοχή των δενδριτών είτε μέσω ρευμάτων νατρίου είτε μέσω ρευμάτων ασβεστίου. Στους δενδρίτες ορισμένων τύπων νευρώνων, όπως είναι τα πυραμιδικά κύτταρα του ιππόκαμπου, υπάρχουν πολλά είδη τασεοελεγχόμενων ιοντικών διαύλων, περιλαμβανομένων διαύλων ασβεστίου, οι οποίοι ενεργοποιούνται μέσω έντονης εκπόλωσης της μεμβράνης, όπως π.χ. αυτή που συνοδεύει ένα ανάδρομο δυναμικό ενέργειας ή ένα δενδριτικό δυναμικό ή μπορεί ακόμα να ενεργοποιούνται από μια συναπτική εκπόλωση (βλ. κεφ. «Ασβέστιο»). Η εκπόλωση που μπορούν να προσφέρουν τα ανάδρομα δυναμικά στη δενδριτική συναπτική περιοχή αλλά και το γεγονός ότι η εκπόλωση αυτή ουσιαστικά συμβαίνει τη σύντομη χρονική περίοδο κατά την οποία ενεργοποιείται συναπτικά ο νευρώνας, μπορούν να αποτελούν πολύ σημαντικά στοιχεία για την επαγωγή συναπτικής πλαστικότητας. Και αφού ο μετασυναπτικός νευρώνας φυσιολογικά θα πυροδοτήσει μέσω συναπτικής ενεργοποίησης από τον προσυναπτικό νευρώνα, η σύμπτωση αυτή μεταξύ προσυναπτικής πυροδότησης και μετασυναπτικής εκπόλωσης εντός ενός στενού χρονικού διαστήματος μπορεί να αποτελεί την κρίσιμη συνθήκη για επαγωγή LTP. Έχει παρατηρηθεί ότι όντως υφίσταται μια κρίσιμη περιορισμένη χρονική περίοδος, κατά την οποία επισυμβαίνουν τα δύο γεγονότα: η απελευθέρωση του γλουταμικού από την προσυναπτική απόληξη εντός της συναπτικής σχισμής και η άφιξη της έντονης εκπόλωσης των ανάδρομων δυναμικών στην περιοχή της σύναψης του μετασυναπτικού κυττάρου. Έχει βρεθεί ότι, για να ενεργοποιηθεί αποτελεσματικά ο υποδοχέας NMDA και να ανοίξει ο δίαυλός του, θα πρέπει η απελευθέρωση του γλουταμικού να συμβεί λίγο πριν την άφιξη του ανάδρομου δυναμικού μετασυναπτικά. Σε κάποιο βαθμό, αυτή η χρονική εξάρτηση προκύπτει από τον χρόνο που απαιτείται για τις διεργασίες δέσμευσης του γλουταμικού στον υποδοχέα NMDA και την επαγόμενη αλλαγή της στερεοδομής του που θα οδηγήσει στη διάνοιξη του διαύλου του. Επίσης, ενώ πειραματικά η εκπόλωση της μετασυναπτικής μεμβράνης προκαλείται από την έντονη συναπτική ενεργοποίηση που επάγεται με τον υψίσυχνο ερεθισμό, κάτω από φυσιολογικές συνθήκες μπορεί η εκπόλωση που απαιτείται για την επαγωγή κυτταρικών γεγονότων συναπτικής πλαστικότητας να προέρχεται από την πυροδότηση του μετασυναπτικού νευρώνα, έτσι όπως είχε προτείνει ο Hebb (βλ. κεφ. «Μνημονικό Αποτύπωμα»). Πράγματι, ένας πολύ σημαντικός παράγοντας στην ακρίβεια χρονοεξαρτώμενων διεργασιών συναπτικής πλαστικότητας είναι ο χρονισμός μεταξύ προσυναπτικής και μετασυναπτικής ενεργοποίησης. Συγκεκριμένα, όταν ο μετασυναπτικός νευρώνας πυροδοτεί λίγο (μερικά ms) αφότου έχει ενεργοποιηθεί συναπτικά, θα προκληθεί LTP στις συνάψεις αυτές, ενώ, εάν συμβεί το αντίθετο, δηλαδή η συναπτική ενεργοποίηση συμβεί λίγο πριν την πυροδότηση του νευρώνα, θα προκληθεί μακρόχρονη καταστολή στις συνάψεις αυτές (Bi & Poo, 1998). Το φαινόμενο αυτό, όπως αναφέρθηκε πιο πάνω, καλείται «πλαστικότητα εξαρτώμενη από τον χρονισμό των δυναμικών» (Karmarkar, Najarian, & Buonomano, 2002) και ταιριάζει με τη φυσική ροή των πραγμάτων, αφού φυσιολογικά η πυροδότηση του μετασυναπτικού νευρώνα συνήθως θα συμβεί όντως μετά από συναπτική ενεργοποίησή του.

3233 Επαγωγή LTP Μέσω Τασεοελεγχόμενων Διαύλων Ca2+

Όπως εκτίθεται στο κεφάλαιο «Ασβέστιο», η σωματοδενδριτική μετασυναπτική περιοχή περιέχει τασεοελεγχόμενους διαύλους ασβεστίου (Ca2+), οι οποίοι ενεργοποιούνται με έντονη εκπόλωση της μεμβράνης και η ενεργοποίησή τους βέβαια οδηγεί σε εισροή Ca2+ στο κύτταρο. Παρόλο που συνήθως το Ca2+ εισέρχεται μέσω των υποδοχέων NMDA, η συμβολή των τασεοελεγχόμενων διαύλων Ca2+ μπορεί επίσης να είναι σημαντική και να οδηγήσει σε πρόκληση LTP. Σε προηγούμενη παράγραφο παρουσιάστηκαν περιπτώσεις πρόκλησης έντονης μεμβρανικής εκπόλωσης στο μετασυναπτικό κύτταρο που μπορούν να οδηγήσουν σε ενεργοποίηση των τασεοελεγχόμενων διαύλων Ca2+ στη μετασυναπτική μεμβράνη, όπως είναι τα ανάδρομα και δενδριτικά δυναμικά ενέργειας. Επίσης, η έντονη εκπόλωση που προκαλείται μέσω των υποδοχέων NMDA κατά τη διάρκεια υψίσυχνου ερεθισμού (Herron et al., 1986) είναι ικανή να ενεργοποιήσει παρακείμενους τασεοελεγχόμενους διαύλους Ca2+ (Alford, Frenguelli, Schofield, & Collingridge, 1993). Πράγματι, κάτω από συνθήκες έντονης μετασυναπτικής εκπόλωσης των πυραμιδικών κυττάρων του ιππόκαμπου επάγεται LTP μέσω ενεργοποίησης αποκλειστικά τασεοελεγχόμενων διαύλων Ca2+ χωρίς τη συμμετοχή των υποδοχέων NMDA τόσο στο πεδίο CA1 (Cavus & Teyler, 1996· Grover & Teyler, 1990· Remy & Spruston, 2007· Teyler et al., 1994) όσο και στις συνάψεις μεταξύ των κοκκωδών κυττάρων της οδοντωτής έλικας και των πυραμιδικών CA3 κυττάρων, στις οποίες αυτό το είδος LTP αποτελεί τον κανόνα (Johnston, Williams, Jaffe, & Gray, 1992· Nicoll & Malenka, 1995). Συνήθως, οι διεργασίες που επάγονται από την ενεργοποίηση των διαύλων Ca2+ στη σωματοδενδριτική μεμβράνη μπορούν να οδηγήσουν ή να συμβάλουν στην ιδιαιτέρως μακρόχρονη διατήρηση της LTP (Raymond & Redman, 2002).

3234 Επαγωγή LTP και το Εναρκτήριο Σήμα Ca2+

Στο κεφάλαιο «Ασβέστιο» παρουσιάζονται ορισμένες σημαντικές δράσεις του Ca2+, το οποίο εισέρχεται εντός του κυτταροπλάσματος της μετασυναπτικής περιοχής μέσω διάφορων οδών. Οι δράσεις αυτές, οι οποίες περιλαμβάνουν ενεργοποίηση διάφορων πρωτεϊνοκινασών, αποτελούν πολύ σημαντικούς τρόπους σηματοδότησης που προσφέρει το Ca2+ στο κύτταρο και βασικές διεργασίες που οδηγούν σε συναπτική πλαστικότητα. Ένα γενικό σχεδιάγραμμα των διεργασιών που οδηγούν σε συναπτική ενδυνάμωση παρουσιάζεται στην εικόνα 32.4. Σε πολλές περιπτώσεις, η κυρίαρχη οδός εισόδου Ca2+ στη μετασυναπτική περιοχή είναι ο υποδοχέας NMDA, αν και εναλλακτικές οδοί συνίστανται στους τασεοελεγχόμενους διαύλους Ca2+ της σωματοδενδριτικής περιοχής καθώς και ενδοκυττάριες πηγές (βλ. κεφ. «Ασβέστιο»). Το Ca2+ μπορεί να πυροδοτήσει κυτταρικές διεργασίες, οι οποίες έχουν αποτέλεσμα είτε τη μετα-μεταφραστική τροποποίηση ήδη υπαρχόντων πρωτεϊνικών μορίων είτε την εκ νέου σύνθεση πρωτεϊνών. Και οι δύο αυτές οδοί μπορούν να οδηγήσουν σε φαινόμενα συναπτικής πλαστικότητας (βλ. πιο κάτω).

Εικόνα 324 Σχεδιάγραμμα που παρουσιάζει το γενικό πρότυπο διεργασιών που οδηγούν σε μακρόχρονη συναπτική ενδυνάμωση (LTP), με τη βασική συμβολή των ιόντων ασβεστίου. Παρατηρήστε ότι η LTP (μακρόχρονη συναπτική ενδυνάμωση) μπορεί να είναι είτε βραχύχρονη είτε μακρόχρονη και για τις δύο αυτές κατηγορίες απαιτούνται αντίστοιχα μετα-μεταφραστικές τροποποιήσεις πρωτεϊνών και πρωτεϊνοσύνθεση (δηλ. μετάφραση, χωρίς ή με γονιδιακή έκφραση).

3235 Οι Φάσεις και η Διάρκεια της LTP: Πρώιμη και Ώριμη LTP

Η LTP είναι ένα φαινόμενο που αναπτύσσεται σταδιακά στον χρόνο, δηλαδή συνίσταται σε μία αλληλουχία διαδοχικών μοριακών και κυτταρικών διεργασιών, οι οποίες οδηγούν σε διαρκούσα συναπτική ενδυνάμωση. Οι διεργασίες αυτές μπορούν να διαχωριστούν αδρά σε φάσεις ή μάλλον σύνολο γεγονότων που είναι υπεύθυνα για την επαγωγή (induction) και την έκφραση (expression) ή διατήρηση (maintenance) της LTP. Όπως αναφέρθηκε προηγούμενα, υφίστανται ορισμένα εναρκτήρια γεγονότα στην πορεία ανάπτυξης LTP, τα οποία οδηγούν σε αύξηση της κυτταροπλασματικής συγκέντρωσης Ca2+. Στην περίπτωση του υποδοχέα NMDA, τα γεγονότα αυτά συνίστανται στη δέσμευση του γλουταμικού στον υποδοχέα και στην εκπόλωση της μετασυναπτικής μεμβράνης, που θα απομακρύνει τα ιόντα μαγνησίου από τον δίαυλο του υποδοχέα. Αυτά τα γεγονότα είναι κρίσιμα για την επαγωγή, την πυροδότηση δηλαδή της έναρξης των επόμενων διεργασιών που θα οδηγήσουν σε LTP, και θεωρούμε συνεπώς ότι τα γεγονότα αυτά συνιστούν τη φάση της επαγωγής ή της LTP. Άρα, η διεργασία της επαγωγής συνίσταται στα αρχικά, παροδικά, εναρκτήρια γεγονότα που οδηγούν στην πυροδότηση κατοπινών μηχανισμών που συνίστανται σε κάποιο διατηρούμενο βιοχημικό σήμα που θα συμβάλλει στην έκφραση, τη διατήρηση της LTP. Σημειώνεται ότι στις διεργασίες διατήρησης μπορούν να συμβάλλουν και άλλα παράλληλα γεγονότα στο κύτταρο, τα οποία δεν αποτελούσαν άμεση απόρροια των γεγονότων επαγωγής (βλ. πιο κάτω). Επίσης, μπορούν να υφίστανται παράλληλες μοριακοκυτταρικές διεργασίες, οι οποίες οδηγούν σε συναπτικές αλλαγές διαφορετικής διάρκειας. Συνεπώς, μπορούμε να θεωρήσουμε ότι υφίστανται ορισμένα εναρκτήρια γεγονότα που μπορούν να ακολουθούνται από μια ποικιλία μοριακοκυτταρικών διεργασιών που οδηγούν σε LTP διαφορετικής διάρκειας. Έτσι, μπορούμε να αντιληφθούμε ως βασικές άμεσες συνέπειες των εναρκτήριων γεγονότων της επαγωγής την αύξηση του Ca2+ και την (μέσω της CaM) ενεργοποίηση πρωτεϊνοκινασών (βλ. πιο κάτω και κεφ. «Ασβέστιο»). Γενικά, οι διεργασίες φωσφορυλίωσης που πραγματοποιούνται από τις κινάσες θεωρείται ότι αποτελούν την αναγκαία και ικανή συνθήκη για τη διατήρηση της LTP ένα διάστημα περίπου 1-2 ωρών. Για τη διατήρηση της LTP για περισσότερες ώρες (>4-5) απαιτούνται πρόσθετες διεργασίες πρωτεϊνοσύνθεσης και ίσως και διεργασίες γονιδιακής μεταγραφής. Σημειώνεται ότι αμέσως μετά την περίοδο επαγωγής LTP, δηλαδή την επίδοση του τετανικού ερεθισμού, συνήθως υφίσταται μία περίοδος έντονης αλλά παροδικής ενίσχυσης της συναπτικής απάντησης. Το φαινόμενο αυτό καλείται μετατετανική ενίσχυση, διαρκεί περίπου 30 λεπτά ή λιγότερο και, όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, συγκαταλέγεται στα φαινόμενα βραχύχρονης συναπτικής πλαστικότητας. Οι μηχανισμοί της μετατετανικής ενίσχυσης είναι άγνωστοι, αν και φαίνεται να περιλαμβάνουν προσυναπτικούς μηχανισμούς αύξησης απελευθέρωσης διαβιβαστή και επίσης ενεργοποίηση υποδοχέων NMDA.

32351 Μοριακά Μονοπάτια και Διάρκεια LTP

Όπως εξηγείται στο κεφάλαιο «Ασβέστιο», η είσοδος του ασβεστίου στο κυτταρόπλασμα μέσω συναπτικής δραστηριότητας πυροδοτεί δύο κατηγορίες βιοχημικών διεργασιών που οδηγούν σε φαινόμενα συναπτικής πλαστικότητας και μπορούν να συμβαίνουν παράλληλα. Οι διεργασίες αυτές συνίστανται σε μετα-μεταφραστικές τροποποιήσεις, ουσιαστικά φωσφορυλιώσεις προϋπαρχόντων πρωτεϊνών και διεργασίες πρωτεϊνοσύνθεσης είτε από προϋπάρχον mRNA είτε εκ νέου (de novo) μεταγραφή γονιδίων και μετάφραση του mRNA σε πρωτεΐνες (βλ. εικόνα 32.4). Ένα από τα πιο σημαντικά μόρια των οποίων η ενεργότητα επάγεται από το Ca2+ που εισέρχεται στο κυτταρόπλασμα είναι μία κινάση που ενεργοποιείται από το σύμπλοκο της ασβεστιο-καλμοδουλίνης (Ca2+/CaM) και καλείται CaMKII και η οποία αποτελεί ένα παράδειγμα της μοριακής ρύθμισης της σύναψης που μπορεί να στηρίζει φαινόμενα συναπτικής πλαστικότητας. Η CaMKII επηρεάζει σημαντικές κυτταρικές διεργασίες, οδηγεί στην εγκατάσταση LTP και παίζει σημαντικό ρόλο στον σχηματισμό μνήμης (J. Lisman, Schulman, & Cline, 2002· J. Lisman, Yasuda, & Raghavachari, 2012· Sanhueza & Lisman, 2013). Για αναλυτικά στοιχεία γύρω από την ρύθμιση της ενεργότητας της CaMKII, καθώς και άλλους μοριακούς στόχους του Ca2+ βλ. το κεφάλαιο «Ασβέστιο». Σε γενικές γραμμές, η έκφραση της LTP στις γλουταματεργικές συνάψεις βασίζεται στη μεταβολή της λειτουργίας των υποδοχέων AMPA ή/και στην αύξηση της προσυναπτικής απελευθέρωσης του γλουταμικού. Η μεταβολή της λειτουργίας των υποδοχέων AMPA αφορά είτε την αλλαγή της λειτουργικότητας των υποδοχέων που βρίσκονται ήδη στη σύναψη είτε και την αλλαγή του αριθμού των υποδοχέων στη σύναψη μέσω τροποποίησης των διεργασιών διακίνησης των υποδοχέων. Οι διεργασίες διακίνησης συμβαίνουν μεταξύ κυτταροπλάσματος, όπου συντίθεται ο υποδοχέας, μετακίνησης του υποδοχέα από το κυτταρόπλασμα προς την εξωσυναπτική μεμβράνη και διολίσθησης των υποδοχέων από την εξωσυναπτική μεμβράνη προς την συναπτική περιοχή προς τελική εγκατάσταση. Φωσφορυλίωση των υποδοχέων AMPA σε διάφορες θέσεις από διαφορετικές κινάσες μεταβάλλει με διακριτό τρόπο τις ιδιότητες του υποδοχέα και της συνεισφοράς του στην έκφραση της LTP. Για παράδειγμα, η CaMKII μπορεί να συμβάλει στην ενίσχυση της συναπτικής διαβίβασης μέσω τροποποίησης του υποδοχέα AMPA (Derkach, 2011· J. Lisman et al., 2012· Nishizaki & Matsumura, 2002). Η δράση αυτή μπορεί να περιλαμβάνει αλλαγές στη στερεοδιαμόρφωση του υποδοχέα, οι οποίες να επιτρέπουν μεγαλύτερα ποσά ρεύματος δια μέσω του διαύλου του υποδοχέα. Η δράση της CaMKII και άλλων κινασών, όπως είναι η PKC και η PKA, οδηγούν σε κινητοποίηση της διεργασίας διακίνησης των υποδοχέων από το κυτταρόπλασμα προς τη συναπτική μεμβράνη, παρεμπόδιση της διεργασίας διακίνησης και απομάκρυνσης των υποδοχέων από τη συναπτική περιοχή στο κυτταρόπλασμα, καθώς και διακίνηση των υποδοχέων σε συνάψεις, οι οποίες προηγούμενα στερούνταν υποδοχέων (σιωπηλές συνάψεις) (John Lisman & Raghavachari, 2015· J. Lisman et al., 2002· J. Lisman et al., 2012· Malinow & Malenka, 2002· Sanhueza et al., 2011· Sanhueza & Lisman, 2013). Είναι χαρακτηριστικό ότι έκχυση της CaMKII εντός του μετασυναπτικού κυττάρου μιμείται την επαγωγή της LTP (Pettit, Perlman, & Malinow, 1994). Σημειώνεται ότι υφίσταται μια πληθώρα άλλων μοριακοκυτταρικών διεργασιών, οι οποίες συμβάλλουν ή οδηγούν στην έκφραση και διατήρηση της LTP. Για παράδειγμα, πέραν της CaMKII, υπάρχει μια πληθώρα άλλων μοριακών διεργασιών καταρράκτη που περιλαμβάνουν την παράλληλη δράση διαφορετικών κινασών, όπως PKA, PKC (Angenstein & Staak, 1997· Lester & Bramham, 1993).

Μία σημαντική διαφοροποίηση μεταξύ των διάφορων φαινομένων μακρόχρονης συναπτικής ενδυνάμωσης έχει επιτευχθεί με φαρμακολογικούς τρόπους και έχει διαχωρίσει τα φαινόμενα σε «βραχύχρονα» και «μακρόχρονα». Αυτό έχει καταστεί δυνατό με τη χρήση γενικών αναστολέων των πρωτεϊνοκινασών (J. Lisman et al., 2002· Nguyen & Woo, 2003), αναστολέων της πρωτεϊνοσύνθεσης (π.χ. εμετίνη και ανισομικίνη) και της μεταγραφής (ακτινομικίνη) (U. Frey, Krug, Reymann, & Matthies, 1988). Έτσι, έχει δειχτεί ότι η δραστηριότητα των πρωτεϊνοκινασών απαιτείται για τη βραχύχρονη LTP, ενώ η πρωτεϊνοσύνθεση είναι αναγκαία για τη διατήρηση της ενδυνάμωσης για περισσότερο χρόνο (τυπικά >4-5 ώρες) δίνοντας ύπαρξη στη μακρόχρονη LTP (Reymann & Frey, 2007). Έτσι, καταλήγουμε να αναφερόμαστε σε «βραχύχρονη» και «μακρόχρονη» μακρόχρονη συναπτική ενδυνάμωση που αντίστοιχα καλούνται πρώιμη και ώριμη LTP (βλ. εικόνα 32.5). Σε γενικές γραμμές οι δύο αυτές μορφές διαφέρουν ως προς τη διάρκειά τους και την απαίτησή τους για πρωτεϊνοσύνθεση. Βέβαια, είναι γεγονός ότι δεν υπάρχει κάποιο σαφές χρονικό όριο το οποίο να μπορεί να διαχωρίσει τις δύο μορφές LTP, αλλά γενικά θεωρείται ότι η πρώιμη LTP διαρκεί περίπου 1-2 ώρες, με την συναπτική αποτελεσματικότητα να επανέρχεται στα πρότερα επίπεδα (πριν τα γεγονότα επαγωγής LTP) μετά από αυτό το διάστημα, ενώ η ώριμη LTP μπορεί να διαρκεί τουλάχιστον 4-5 ώρες (Reymann & Frey, 2007). Μερικοί ερευνητές θεωρούν τις δύο αυτές περιπτώσεις ως διαφορετικές φάσεις της LTP (Sweatt, 2010) ενώ άλλοι αναφέρονται σ’ αυτές σαν να είναι διαφορετικοί τύποι LTP (Winder, Mansuy, Osman, Moallem, & Kandel, 1998), καταδεικνύοντας με άλλον ένα τρόπο την πολυπλοκότητα των φαινομένων μακρόχρονων συναπτικών μεταβολών ως προς τους μηχανισμούς στους οποίους στηρίζονται. Το ζήτημα της ύπαρξης LTP με διαφορετική διάρκεια περιπλέκεται ή εμπλουτίζεται ίσως περισσότερο από πειραματικά ευρήματα, τα οποία υποδεικνύουν την ύπαρξη τριών μορφών LTP που επάγονται με αυξανόμενης έντασης προσυναπτική ενεργοποίηση (Raymond & Redman, 2002, 2006) διακριτούς, αν και δυναμικά αλληλεπιδρώντες μηχανισμούς, που βασίζονται σε διαφορετικές ενδοκυτταρικές διεργασίες αύξησης του Ca2+. Έτσι, το Ca2+ που επάγει την καλούμενη LTP1, που έχει τη συντομότερη διάρκεια (1-2 ώρες), εισέρχεται στο κυτταρόπλασμα δια μέσου των υποδοχέων NMDA και επίσης απελευθερώνεται από το ενδοπλασματικό δίκτυο (ΕΔ) με την ενεργοποίηση υποδοχέων ρυανοδίνης (εικόνα 32.5, βλ. επίσης κεφ. «Ασβέστιο»). Ο μηχανισμός αυτός περιορίζεται στην περιοχή της σύναψης. Για την επαγωγή πιο μακρόχρονης LTP (LTP2) απαιτείται πρόσθετα και σε συνεργασία με τους NMDA, ενεργοποίηση μεταβοτροπικών υποδοχέων τύπου Ί του γλουταμικού που οδηγούν σε απελευθέρωση Ca2+ από το ΕΔ μέσω υποδοχέων τριφωσφορικής ινοσιτόλης (IP3). Επίσης, μέσω του Ca2+ και της διακυλγλυκερόλης (που ενεργοποιείται από τον μεταβοτροπικό υποδοχέα) ενεργοποιείται η PKC και στη συνέχεια επάγεται τοπική πρωτεϊνοσύνθεση στον δενδρίτη. Η LTP3, η οποία διαρκεί ακόμα περισσότερο (>6 ώρες), απαιτεί ασβεστιο-επαγόμενους μηχανισμούς σηματοδότησης στην περιοχή του σώματος όπου βρίσκεται ο πυρήνας του κυττάρου, που καταλήγουν σε διεργασίες πυροδότησης μεταγραφής γονιδίων μέσω του μεταγραφικού παράγοντα CREB (cAMP response element-binding protein). Οι μηχανισμοί των τριών αυτών μορφών LTP περιγράφονται αναλυτικά σε πρόσφατες ανασκοπήσεις (Raymond, 2007· Reymann & Frey, 2007). Όπως μπορεί να υποτεθεί, οι μηχανισμοί αυτοί απαιτούν εισροή Ca2+ στη σωματική περιοχή μέσω τασεοελεγχόμενων διαύλων Ca2+, οι οποίοι μπορούν να ενεργοποιηθούν με ιδιαίτερα έντονη εκπόλωση της μεμβράνης. Πειραματικά, η εκπόλωση αυτή μπορεί να επιτευχθεί μέσω έντονης συναπτικής ενεργοποίησης, εκπόλωσης του μετασυναπτικού κυττάρου συζευγμένη με συναπτική ενεργοποίηση κ.λπ., ενώ έντονη φυσιολογική εκπόλωση της σωματικής μεμβράνης συμβαίνει κατά τη δημιουργία ΔΕ (βλ. επίσης παραγράφους 3.1.4 & 3.1.3). Για παράδειγμα, σύγχρονη συναπτική ενεργοποίηση και δημιουργία δυναμικών ενέργειας στο μετασυναπτικό κύτταρο μπορεί να οδηγήσει σε άνοδο της συγκέντρωσης Ca2+ τόσο στην περιοχή της σύναψης όσο και στη σωματική περιοχή. Και το μεν Ca2+ στη συναπτο-δενδριτική περιοχή μπορεί να οδηγήσει σε πρόσκαιρα φαινόμενα ενδυνάμωσης, το δε Ca2+ στη σωματική περιοχή μπορεί να μεταβεί στην περιοχή του πυρήνα να επάγει γονιδιακή έκφραση και παραγωγή νέων πρωτεϊνικών προϊόντων, τα οποία μπορούν να διαχυθούν στο κύτταρο και βέβαια στις συνάψεις που έχουν ενεργοποιηθεί και στις οποίες έχουν επαχθεί διεργασίες πρόσκαιρης ενδυνάμωσης (φωσφορυλιώσεις, τοπική πρωτεϊνοσύνθεση). Στην περίπτωση που υπάρξει χρονική επικάλυψη μεταξύ των παροδικών τοπικών συναπτικών προϊόντων και των προϊόντων του πυρήνα, μπορούν να αλληλεπιδράσουν και να οδηγήσουν σε πρόσθετες διεργασίες μακρόχρονης διατήρησης της συναπτικής ενδυνάμωσης. Έτσι, στον μηχανισμό αυτό τα μόρια που έχουν επαχθεί στη σύναψη και διατηρούνται για ένα περιορισμένο διάστημα παίζουν τον ρόλο «σήμανσης» των συνάψεων, οι οποίες έχουν ενεργοποιηθεί. Αυτός ο μηχανισμός μπορεί επίσης να ερμηνεύει και το φαινόμενο της συναπτικής εξειδίκευσης της LTP: μόνον οι συνάψεις που έχουν ενεργοποιηθεί και στις οποίες έχουν παραχθεί τα προϊόντα σήμανσης, μπορούν να «αναγνωρίσουν» τα νεοσυντιθέμενα προϊόντα από τον πυρήνα, ώστε να υπάρξουν οι διεργασίες μακρόχρονης συγκράτησης της ενδυνάμωσης στις συγκεκριμένες συνάψεις. Σημειώνεται, επίσης, ότι η αναγκαία συνθήκη της χρονικής επικάλυψης δεν απαιτεί συγκεκριμένη χρονική διαδοχή στη σύνθεση των τοπικών και γενομικών προϊόντων: η επαγωγή γονιδιακής έκφρασης με σηματοδότηση στον πυρήνα μπορεί να υφίσταται και πριν την ενεργοποίηση των συνάψεων. Η υπόθεση αυτή του μηχανισμού συναπτικής σήμανσης (synaptic tagging) διατυπώθηκε αρχικά από τους Frey & Morris (U. Frey & Morris, 1997, 1998), ενώ πρόσφατες ανασκοπήσεις συνδέουν τον ρόλο της σήμανσης με ευρύτερα φαινόμενα πλαστικότητας και μνήμης (S. Frey & Frey, 2008· Viola, Ballarini, Martinez, & Moncada, 2014). Πρέπει να αναφερθεί ότι οι μακρόχρονες μορφές LTP περιλαμβάνουν και δομικές αλλαγές στους δενδρίτες, περιλαμβανομένων αλλαγών στη μορφολογία των συναπτικών ακάνθων (De Roo, Klauser, Garcia, Poglia, & Muller, 2008· Rudy, 2008· Yang & Zhou, 2009).

Εικόνα 325 Σχεδιάγραμμα που δείχνει με αδρό τρόπο τη σχέση μεταξύ των μηχανισμών εισόδου και εντοπισμό του Ca2+σε διαφορετικά κυτταρικά διαμερίσματα (άκανθες, δενδρίτες και σώμα) ορισμένων κύριων μεσολαβητών της δράσης του (CaMKII, PKC, PKA, CREB), των επαγόμενων μορφών LTP και των βασικών υποκείμενων μηχανισμών έκφρασης της LTP (κάτω τμήμα εικόνα). Οι κύριοι μηχανισμοί (πύλες) εισόδου Ca2+ στο κυτταρόπλασμα είναι οι υποδοχείς NMDA, μεταβοτροπικοί υποδοχείς του γλουταμικού (mGlu), και τασεοελεγχόμενοι δίαυλοι Ca2+ τύπου L (VDCC, voltage-dependent calcium channels, type L). Δεν εμφανίζεται το ενδοπλασματικό δίκτυο. Τα δύο βέλη δηλώνουν την αμφίδρομη μεταφορά κυτταρικών προϊόντων μεταξύ συνάψεων και πυρήνα. Οι έγχρωμες ράβδοι στο επάνω τμήμα της εικόνας υποδηλώνουν τη χρονική διάρκεια της πρώιμης και ώριμης LTP. Παρατηρήστε ότι υπάρχει επικάλυψη μεταξύ των δύο φαινομένων που υποδηλώνει την επικάλυψη των υποκείμενων μηχανιστικών διεργασιών. Η σχετική έκταση του εισερχόμενου Ca2+ που συνοδεύει κάθε πύλη και οδηγεί στις τρεις μορφές LTP (LTP1, LTP2, LTP3), παρουσιάζεται με την ενδιάμεση τρικόρυφη καμπύλη.

3236 Ρύθμιση της LTP

Υπάρχει μια πληθώρα ενδογενών παραγόντων και ουσιών οι οποίες μπορούν να συμβάλουν και να επηρεάσουν το μέγεθος και τη διάρκεια της LTP. Έχει ήδη αναφερθεί ο ρόλος της GABAεργικής αναστολής στην ενεργοποίηση-διάνοιξη του διαύλου του υποδοχέα NMDA. Εδώ απλώς αναφέρεται ότι όλες ουσιαστικά οι ομάδες νευροδιαβιβαστών και νευροτροποιητών συμμετέχουν άμεσα ή έμμεσα στη ρύθμιση της επαγωγής LTP στον ιππόκαμπο, συμπεριλαμβανομένων της ντοπαμίνης, νοραδρεναλίνης, ακετυλοχολίνης, σεροτονίνης, οπιοειδών, ενδοκανναβινοειδών, αλλά ορμονών, όπως τα κορτικοστεροειδή. Οι ουσίες αυτές μπορούν να δρούν επηρεάζοντας, για παράδειγμα, την πρωτεϊνοσύνθεση. Ένα άλλος μηχανισμός είναι η ρύθμιση των ανάδρομων ΔΕ στους δενδρίτες των πυραμιδικών κυττάρου του ιππόκαμπου, μέσω ρύθμισης ιοντικών διαύλων στη σωματοδενδριτική περιοχή. Περισσότερα στοιχεία για την τροποποίηση της LTP μπορούν να αντληθούν από (Bliss et al., 2007· J. Lisman, Grace, & Duzel, 2011· O’Dell, Connor, Guglietta, & Nguyen, 2015).

324 Συναπτική Πλαστικότητα και Μνήμη

Παραδοσιακά, ένα μονοπάτι που συνδέει τη συναπτική πλαστικότητα με τη μνήμη αντιμετωπίζεται μέσα στο πλαίσιο του ρόλου του ιππόκαμπου και της νευρωνικής του δραστηριότητας στις διεργασίες μάθησης και μνήμης, κυρίως ή συχνά με αναφορά στον ρόλο του υποδοχέα NMDA στη μακρόχρονη συναπτική ενδυνάμωση. Είναι γεγονός ότι ακόμα δεν υπάρχουν πειραματικά δεδομένα που να συνδέουν με αδιαμφισβήτητο τρόπο τα φαινόμενα συναπτικής πλαστικότητας με τη μάθηση και τη μνήμη. Αυτό έρχεται σε φαινομενική αντίφαση με το δεδομένο ότι υπάρχει ένας πολύ μεγάλος όγκος δεδομένων γύρω από τη συναπτική πλαστικότητα στο επίπεδο του μεμονωμένου νευρικού κυττάρου ή ακόμα και σύναψης. Στην πραγματικότητα, όμως, γνωρίζουμε πολύ λίγα για τον τρόπο μέσω του οποίου οι διεργασίες ολοκλήρωσης μεταξύ διαφορετικών συνάψεων επηρεάζουν τη συμπεριφορά ενός νευρώνα και επίσης πώς οι αλληλεπιδράσεις εντός και μεταξύ νευρωνικών δικτύων κωδικοποιούν και συγκρατούν την πληροφορία με τέτοιο τρόπο, ώστε να είναι ανακτήσιμη και να μπορεί να επηρεάσει τη συμπεριφορά αργότερα από τον χρόνο απόκτησής της (Bliss et al., 2007· Nabavi et al., 2014). Πιο κάτω περιγράφονται συνοπτικά ορισμένα στοιχεία και ιδέες που έχουν συσσωρευθεί κατά τις τελευταίες δεκαετίες πειραματικής και θεωρητικής έρευνας.

3241 Μακρόχρονη Συναπτική Πλαστικότητα και Μνήμη

Ορισμένα χαρακτηριστικά της LTP θυμίζουν ορισμένα χαρακτηριστικά της μνήμης. Για παράδειγμα, όπως η μνήμη (βιωματικού τύπου) σχηματίζεται ταχύτατα, ενώ μπορεί να συγκρατηθεί μακροχρόνια μέσω της επανάληψης, έτσι και η LTP επάγεται ταχύτατα (ο υψίσυχνος ερεθισμός διαρκεί ελάχιστα) και μπορεί να διατηρηθεί για πολλές ώρες ή και περισσότερο. Επίσης, όπως αναφέρθηκε προηγούμενα, η LTP συνδέεται με το φαινόμενο της μνήμης αρχικά μέσω της θεωρητικής αναλογίας των χαρακτηριστικών της εξειδίκευσης, της συνειρμικότητας, της συνεργατικότητας αλλά βέβαια και της διατήρησης στον χρόνο, που παρατηρούνται τόσο στο φαινόμενο της συναπτικής ενδυνάμωσης όσο και σε ορισμένα είδη μνήμης, όπως για παράδειγμα αυτά που εξαρτώνται από τον ιππόκαμπο. Όπως αναφέρθηκε, συνειρμικότητα υφίσταται στην ικανότητα σύνδεσης της προσυναπτικής με την προσυναπτική δραστηριότητα, όπως συμβαίνει στον συνειρμό των ιδεών. Επίσης, η συναπτική πλαστικότητα σε συγκεκριμένες ξεχωριστές συνάψεις προσφέρει στο νευρωνικό σύστημα ικανότητα αποθήκευσης πολύ μεγαλύτερη από τους μηχανισμούς που βασίζονται μόνο στην αλλαγή της διεγερσιμότητας. Η συνεργατικότητα στο επίπεδο της μνήμης εκφράζεται από την αποτελεσματικότητα των ισχυρών αισθητικών εισόδων, ενώ η μακρόχρονη συγκράτηση της μνήμης παραλληλίζεται με τη μακρόχρονη διατήρηση της συναπτικής αλλαγής, η οποία στον ιππόκαμπο μπορεί να ξεπερνά τον ένα χρόνο (Abraham, 2003), αν και συνήθως η συναπτική ενδυνάμωση διατηρείται μόνον για κάποιες ώρες. Αρχικές μελέτες είχαν αναδείξει τον στατιστικό συσχετισμό μεταξύ της διατήρησης της LTP και τον βαθμό συγκράτησης της χωρικής μνήμης στα τρωκτικά (Barnes, 1979· Barnes & McNaughton, 1985). Γενικά, το ερώτημα της σχέσης μεταξύ των δύο φαινομένων στο επίπεδο της συναπτικής δραστηριότητας και της συμπεριφοράς, εμπεριέχει πλήθος υποερωτημάτων που σχετίζονται π.χ. με το ποια είναι ακριβώς αυτή η σχέση, ποιο είδος συναπτικής πλαστικότητας συνδέεται με ποιο είδος μνήμης, κ.λπ. Ακόμα, πρέπει να σημειωθεί ότι παρ’ όλη την επικράτηση του φαινομένου της LTP ως κυρίαρχου σε εγκεφαλικές περιοχές με θεμελιώδη εμπλοκή στη μνήμη, όπως είναι ο ιππόκαμπος, οι λειτουργικοί ρόλοι της συναπτικής πλαστικότητας μπορεί να είναι πιο ευρείς από αυτόν στη μνήμη, και να περιλαμβάνουν την τροποποίηση της αντίληψης του πόνου (Fitzgerald, 2005) και τη διεργασία της προσοχής (Shors & Matzel, 1997). Για να αντιμετωπιστούν όλες αυτές οι περιπτώσεις, έχει προταθεί η υπόθεση της «συναπτικής πλαστικότητας και της μνήμης» (Martin, Grimwood, & Morris, 2000· Takeuchi, Duszkiewicz, & Morris, 2014). Η υπόθεση αυτή στηρίζεται σε δύο παραδοχές: α) ότι η συναπτική πλαστικότητα αποτελεί ένα κοινό φαινόμενο κατά τη νευρωνική δραστηριότητα στον εγκέφαλο, και β) η συναπτική πλαστικότητα υπόκειται στη δημιουργία της μνήμης. Συγκεκριμένα, προβλέπει ότι φαινόμενα συναπτικής πλαστικότητας επάγονται μέσω της νευρωνικής δραστηριότητας σε συγκεκριμένες συνάψεις κατά τη δημιουργία της μνήμης και συνιστά αναγκαία και ικανή συνθήκη για την αποθήκευση της πληροφορίας που σχετίζεται με το συγκεκριμένο είδος μνήμης, το οποίο υποστηρίζεται από την εγκεφαλική περιοχή στην οποία παρατηρούνται τα συγκεκριμένα φαινόμενα πλαστικότητας.

Η υπόθεση της συναπτικής πλαστικότητας και της μνήμης προτείνει ορισμένα κριτήρια για τον έλεγχό της, αυτά της ανιχνευσιμότητας, της εμπροσθόδρομης μεταβολής, της οπισθόδρομης μεταβολής και της μίμησης, τα οποία αντιστοιχούν με αδρό τρόπο στις χαρακτηριστικά του συσχετισμού, της αναγκαιότητα και της επάρκειας. Το κριτήριο της ανιχνευσιμότητας προβλέπει ότι σε συσχετισμό με τον σχηματισμό της μνήμης θα πρέπει να υφίστανται μακρόχρονες μεταβολές σε συγκεκριμένες συνάψεις σε μία ή περισσότερες εγκεφαλικές περιοχές, οι οποίες αυτές πλαστικές αλλαγές θα μπορούν να ανιχνευθούν. Πειραματικά ο εντοπισμός των συγκεκριμένων συνάψεων που μεταβάλλονται κατά τον σχηματισμό μιας μνήμης είναι δυσχερής ή αδύνατος, τουλάχιστον μέχρι τώρα. Το κριτήριο της εμπροσθόδρομης μεταβολής προβλέπει ότι αποκλεισμός των μηχανισμών που οδηγούν, δηλαδή επάγουν ή εκφράζουν εμμένουσες αλλαγές στη συναπτική διαβίβαση θα πρέπει να παρεμποδίζει εμπροσθόδρομα, δηλαδή κατοπινά, την δημιουργία νέας μνήμης. Ένα απλός πειραματικός τρόπος εφαρμογής αυτού του κριτηρίου αποτελεί π.χ. ο φαρμακολογικός αποκλεισμός του υποδοχέα NMDA, όπως αναφέρεται στο ομώνυμο κεφάλαιο, ή η αναστολή της πρωτεϊνοσύνθεσης. Το κριτήριο της οπισθόδρομης μεταβολής προβλέπει ότι αλλαγές στον τρόπο με τον οποίο έχουν μεταβληθεί πλαστικά οι συνάψεις σε ένα δίκτυο (κατά τον σχηματισμό της μνήμης), μετά την εγκατάσταση της μνήμης, θα επηρεάσουν τις ανακτώμενες μνήμες. Τέλος, το κριτήριο της μίμησης προβλέπει ότι επάγοντας και εγκαθιστώντας ένα συγκεκριμένο πρότυπο πλαστικών αλλαγών σε ένα δίκτυο νευρώνων με τεχνητό, πειραματικό τρόπο, θα οδηγήσει στην εμφάνιση μιας «τεχνητής» μνήμης η οποία είτε θα μιμείται την ανάκτηση ενός ερεθίσματος είτε θα πρόκειται για μία νέα μνήμη. Το κριτήριο της μίμησης, παρ’ ότι επίσης πολύ δύσκολο να εφαρμοστεί πειραματικά, μπορεί να αποτελεί την απόλυτη απόδειξη ότι διεργασίες συναπτικής πλαστικότητας αποτελούν τον θεμελιώδη και επαρκή, ικανό (όχι απλώς αναγκαίο) μηχανισμό της μνήμης. Πρόσφατα, μια υπόθεση θέτει ορισμένα παράλληλα κριτήρια, δίνοντας έμφαση στο μοριακοκυτταρικό επίπεδο οργάνωσης (Mayford, 2014). Τα κριτήρια αυτά είναι: α) ταυτοποίηση των μοριακών αλλαγών καθώς και των αντίστοιχων λειτουργικών κυτταρικών αλλαγών που συμβαίνουν σε ένα σύνολο κυττάρων και οι οποίες επάγονται με τη μάθηση, β) αποκλεισμός των μοριακοκυτταρικών αυτών αλλαγών εμποδίζει τον σχηματισμό μνήμης, γ) πειραματική επαγωγή των συγκεκριμένων μοριακοκυτταρικών αλλαγών στο συγκεκριμένο δίκτυο νευρώνων ή συνάψεων θα προκαλέσει την εμφάνιση μνήμης, ανεξάρτητα από τη διεργασία εκμάθησης, δ) καθορισμός του λειτουργικού ρόλου των κυτταρικών αλλαγών που προκαλούνται μέσω της μάθησης στην διεργασία αναγνώρισης, δηλαδή ενεργοποίησης συγκεκριμένων νευρωνικών αναπαραστάσεων.

Διάφορες προσεγγίσεις, οι οποίες υποδεικνύονται από τα πιο πάνω κριτήρια, έχουν δώσει αρκετά στοιχεία για τις σχέσεις μεταξύ συναπτικής πλαστικότητας και μνήμης. Για παράδειγμα, έχει βρεθεί ενίσχυση των συνάψεων στον ιππόκαμπο μετά την εκμάθηση δοκιμασιών, όπως εξαρτημένη μάθηση βλεφαρισμού μέσω αποτυπώματος (βλ. κεφ. «Άδηλη Μνήμη») (Whitlock, Heynen, Shuler, & Bear, 2006) και αναγνώριση νέων αντικειμένων (Matsuo, Reijmers, & Mayford, 2008). Όπως αναφέρθηκε, η προσέγγιση αυτή παρουσιάζει τις δυσκολίες ότι οι συναπτικές αλλαγές μπορεί να αφορούν διάσπαρτες συνάψεις εντός του νευρωνικού δικτύου και συνεπώς πολύ δύσκολα ανιχνεύσιμες, καθώς και το ότι ταυτόχρονα με την ενδυνάμωση που επάγεται σε ορισμένες συνάψεις μπορεί να επάγεται καταστολή σε άλλες. Εκμάθηση της συμπεριφορικής δοκιμασίας που συνίσταται σε «εξαρτημένη φοβική αντίδραση πλαισίου» ή «εκμάθηση αποφυγής» οδηγεί σε αύξηση των υποδοχέων AMPA στις συνάψεις του ιππόκαμπου, δηλαδή η μάθηση οδηγεί σε αυξημένη διακίνηση των υποδοχέων στη σύναψη (Bourne & Harris, 2007· Matsuo et al., 2008), κάτι το οποίο έχει αποτέλεσμα την ενδυνάμωση της σύναψης. Η προσέγγιση μέσω φαρμακολογικού αποκλεισμού του υποδοχέα NMDA είχε αποδείξει τον ρόλο του υποδοχέα τόσο στην LTP όσο και στη μνήμη (Morris, Anderson, Lynch, & Baudry, 1986) και αναφέρεται στο ομώνυμο κεφάλαιο. Τέτοιου είδους φαρμακολογικές προσεγγίσεις είναι σχετικά εύκολες πρακτικά, αφού επιτρέπουν την άμεση σύγκριση μεταξύ αρχικής μάθησης και κατοπινής ικανότητας ανάκτησης της μνήμης της εκμαθημένης πληροφορίας. Αυτές οι προσεγγίσεις έχουν αποδείξει τον ρόλο του υποδοχέα NMDA στην αρχική επαγωγή απόκτησης μνήμης (όπως και στην επαγωγή LTP) αλλά όχι στην αποθήκευση ή την κατοπινή ανάκτηση της μνήμης (Moser, Krobert, Moser, & Morris, 1998). Ακόμα, γενετική τροποποίηση των υποδοχέων NMDA επηρεάζει την εκμάθηση δοκιμασιών χωρικής μάθησης (Sakimura et al., 1995· Tsien et al., 1996). Ως παραδείγματα αποκλεισμού μπορούν να εκληφθούν και αυτά που περιλαμβάνουν διαταραχή της μνήμης μέσω αποκλεισμού της ιπποκάμπειας δραστηριότητας των οξύαιχμων κυμάτων – ριπιδισμών, λαμβάνοντας βέβαια ως δεδομένη τη σχέση μεταξύ συναπτικής πλαστικότητας και οξύαιχμων κυμάτων – ριπιδισμών (βλ. κεφ. «Οξύαιχμα κύματα – ριπιδισμοί»). Ένα παράδειγμα της προσέγγισης οπισθόδρομων αλλαγών είναι η σοβαρή διαταραχή στην ικανότητα μνημονικής ανάκτησης μιας εκμαθημένης δοκιμασίας χωρικής μνήμης αναφοράς, μετά από τετανικό ερεθισμό στον ιππόκαμπο (Brun, Ytterbo, Morris, Moser, & Moser, 2001). Εκτενείς αναφορές στα πειραματικά δεδομένα που μπορούν να στηρίξουν τα προαναφερθέντα κριτήρια για την πιστοποίηση της σχέσης μεταξύ συναπτικής πλαστικότητας και μνήμης παρατίθενται σε (Grimwood, Martin, & Morris, 2001· Martin et al., 2000· Takeuchi et al., 2014).

Είναι ενδιαφέρον να σημειωθεί ότι σχεδόν όλες οι μελέτες γύρω από τη σχέση μεταξύ του φαινομένου της LTP κα της μνήμης αφορούν τη συναπτική ενδυνάμωση που επάγεται μέσω της ενεργοποίησης των υποδοχέων NMDA. Όμως, όπως έχει αναφερθεί, LTP μπορεί να επαχθεί και μέσω ενεργοποίησης τασεοελεγχόμενων διαύλων Ca2+ στις συνάψεις του ιππόκαμπου (Cavus & Teyler, 1996· Grover & Teyler, 1990· Morgan & Teyler, 2001). Μάλιστα, η ενεργοποίηση των διαύλων Ca2+ επάγει φαινόμενα που οδηγούν σε ιδιαίτερα μακρόχρονη LTP (Raymond & Redman, 2002). Είναι ιδιαίτερα ενδιαφέροντα τα πειραματικά αποτελέσματα που υποδεικνύουν ότι η LTP που επάγεται μέσω τασεοελεγχόμενων διαύλων Ca2+ στις συνάψεις μεταξύ των πυραμιδικών κυττάρων της CA3 και CA1 περιοχής φαίνεται να παίζει διακριτό ρόλο στη μνήμη από αυτόν της NMDA-εξαρτώμενης LTP. Συγκεκριμένα, ενώ η NMDA-εξαρτώμενη LTP εμπλέκεται στην πρόσληψη της χωρικής πληροφορίας, η LTP που εξαρτάται από τασεοελεγχόμενους διαύλους Ca2+ είναι υπεύθυνη για τη διατήρηση της συναπτικής ενδυνάμωσης για μεγάλα χρονικά διαστήματα (Borroni, Fichtenholtz, Woodside, & Teyler, 2000· Moosmang et al., 2005· Woodside, Borroni, Hammonds, & Teyler, 2004).

Επίσης, σημαντικό και διακριτό ρόλο στη μνήμη φαίνεται να παίζει και η μακρόχρονη συναπτική καταστολή (LTD). Για παράδειγμα, στην εκμάθηση της αναγνώρισης συγκεκριμένης διαμόρφωσης των αντικειμένων στον χώρο κατά την εξερεύνηση του περιβάλλοντος το οποίο περιέχει νεοαπαντώμενα αντικείμενα ή/ και οικεία αντικείμενα τα οποία είναι τοποθετημένα σε νέες θέσεις, αυξάνεται το μέγεθος της LTD (Kemp & Manahan-Vaughan, 2004· Manahan-Vaughan & Braunewell, 1999).

3242 Λειτουργικοί Ρόλοι Βραχύχρονης Συναπτικής Πλαστικότητας

Όπως αναφέρθηκε πιο πάνω, στη βραχύχρονη συναπτική πλαστικότητα κατηγοριοποιούνται φαινόμενα συναπτικής μεταβολής, τα οποία διαρκούν από μερικές δεκάδες χιλιοστών του δευτερολέπτου μέχρι αρκετά λεπτά. Παρ’ ότι τα φαινόμενα αυτά, και ιδίως η διευκόλυνση, παρατηρούνται ουσιαστικά σε όλο το νευρικό σύστημα, οι λειτουργίες τους παραμένουν ασαφείς. Ωστόσο, η πειραματική και θεωρητική διερεύνηση δείχνει ότι τα φαινόμενα βραχύχρονης συναπτικής πλαστικότητας έχουν σημαντική εμπλοκή σε διάφορες διεργασίες, από τη ρύθμιση της λειτουργίας των τοπικών νευρωνικών δικτύων μέχρι τη συμπεριφορά (Fortune & Rose, 2001, 2002· Klug et al., 2012· Krupa & Nicolelis, 2000· Thomson, 2000). Για παράδειγμα, έχει προταθεί ότι μπορεί να δρα σταθεροποιητικά στη δραστηριότητα των νευρωνικών δικτύων (Sussillo, Toyoizumi, & Maass, 2007) και να λειτουργεί ως ηθμός (φίλτρο) περιορίζοντας την αποτελεσματικότητα των συναπτικών εισόδων κατά την επαναλαμβανόμενη ενεργοποίησή τους, καθότι αποτελεί μια διεργασία παροδικής ενδυνάμωσης της συναπτικής διαβίβασης (Deuchars & Thomson, 1996· Klyachko & Stevens, 2006· Thomson, 2000). Επίσης, θεωρείται ότι αυξάνει το δυναμικό μνημονικής αποθήκευσης και την ικανότητα μνημονικής ανάκτησης στα νευρωνικά δίκτυα (Torres & Kappen, 2013), ενώ στον ιππόκαμπο θα μπορούσε να συμβάλλει στην συγκράτηση νεοαποκτηθείσας πληροφορίας για σύντομα χρονικά διαστήματα (Eichenbaum, 2013). Επίσης, μπορεί να αποτελεί έναν σημαντικό νευρωνικό μηχανισμό που υποστηρίζει τη διεργασία της ενεργού μνήμης. Πρόσφατα, έχει δειχτεί ότι αλλαγές στην συναπτική διευκόλυνση συμβαίνουν σε διάφορα είδη ιπποκαμποεξαρτώμενης μνήμης, όπως στη χωρική μνήμη (Zhou & Roper, 2012) περιλαμβανομένης της ενεργού χωρικής μνήμης (Clark et al., 2015), σε διεργασίες μάθησης-μνήμης που σχετίζονται με στρεσογόνες καταστάσεις (Cazakoff & Howland, 2010), καθώς και με τη μνήμη πλαισίου (Kushner et al., 2005· Silva et al., 1996).

325 Επιλογικά Σχόλια

Είναι σαφές, ότι η θεμελιώδης όπως φαίνεται, θέση που κατέχει η συναπτική διαβίβαση στη λειτουργική οργάνωση του νευρικού συστήματος με την εξαιρετικά μεγάλη δυνατότητα για μεταβολή που την συνοδεύει, την αναδεικνύει ως έναν πρώτιστο βιολογικό μηχανισμό που μπορεί να στηρίζει το φαινόμενο της μνήμης. Είναι, επίσης, κατανοητό ότι οι περίπλοκες μοριακοκυτταρικές διεργασίες που συνοδεύουν αυτό που λέμε συναπτική πλαστικότητα με την εμπεριέχουσα δυνατότητα, μπορούν να συμβάλλουν καθοριστικά στην ανάδειξη της συμπεριφορικής μνήμης. Είναι αντιληπτό, ότι παρ’ όλο τον όγκο των μέχρι τώρα δεδομένων, φαίνεται ότι υπάρχουν πολλά ακόμα να βρεθούν, τα οποία θα μπορούσαν να αλλάξουν αρκετά την τρέχουσα ιδέα που έχουμε για την συναπτική πλαστικότητα ως το φαινόμενο που εκφράζει με τον εντονότερο τρόπο την κυτταρική-νευρωνική δυναμική. Ως ένα μόνο παράδειγμα θα μπορούσε να αναφερθεί ότι η διερεύνηση των λειτουργικών ρόλων των γλοιακών κυττάρων είναι ακόμα σε πολύ πρώιμο στάδιο. Είναι δύσκολο να κατανοηθεί ότι η πολυπληθέστερη κυτταρική ομάδα στον εγκέφαλο δεν έχει σημαντικούς ρόλους και στην προεξάρχουσα εγκεφαλική λειτουργία της μνήμης. Επίσης, ακόμα γνωρίζουμε ελάχιστα για τον ρόλο των αλληλουχιών δυναμικών ενέργειας στην κωδικοποίηση της πληροφορίας σε εγκεφαλικές περιοχές που εμπλέκονται σε μνημονικές διεργασίες, αλλά και το πώς οι διάφορες συνάψεις και η πλαστικότητά τους ολοκληρώνονται, ώστε να επηρεάσουν τη δραστηριότητα κυττάρων που συμμετέχουν στα νευρωνικά δίκτυα της μνήμης. Φαίνεται ότι πειραματικές προσεγγίσεις, όπως η ταυτόχρονη καταγραφή μεγάλου αριθμού μεμονωμένων νευρώνων, σε συνδυασμό με φαρμακολογικές και γενετικές παρεμβάσεις θα μπορούσαν να συμβάλουν μελλοντικά στη διαλεύκανση των πτυχών μέσω των οποίων η συναπτική πλαστικότητα υπεισέρχεται και στηρίζει ή επηρεάζει τις μνημονικές λειτουργίες.

Ένα πολύ βασικό ερώτημα που διέπει τη θεώρηση της πλαστικότητας στο νευρικό σύστημα είναι οι αιτιακές σχέσεις μεταξύ συναπτικής πλαστικότητας και συμπεριφοράς. Πρέπει να σημειώσουμε ότι η ιδέα μας για την πλαστικότητα ως το θεμελιώδες φαινόμενο της μνήμης, όπως αυτή φανερώνεται στο επίπεδο της συμπεριφοράς, σε έναν βαθμό οφείλεται προφανώς στον τεράστιο όγκο πειραματικών δεδομένων που έχουν συσσωρευθεί τις τελευταίες τέσσερις δεκαετίες καθώς και στην αδυναμία μας ακόμα να προσεγγίσουμε με διεισδυτικό και αποτελεσματικό τρόπο την πλαστικότητα σε πιο σύνθετα και περίπλοκα επίπεδα νευρωνικής οργάνωσης. Έτσι, από τη μία η σύνδεση μεταξύ συναπτικής πλαστικότητας και συμπεριφοράς, παρ’ όλες τις θετικές μέχρι τώρα ενδείξεις, παραμένει κάπως αόριστη και σίγουρα όχι αναμφισβήτητα τεκμηριωμένη, από την άλλη δεν μπορεί να αποκλειστεί ο σημαντικός ρόλος πλαστικότητας και γενικά διεργασιών σε ανώτερα επίπεδα οργάνωσης του νευρικού συστήματος στο φαινόμενο της μνήμης, όπως το αντιλαμβανόμαστε μέσω της συμπεριφοράς. Η «αυτονομία» δε που δείχνουν κοντινές συνάψεις ως προς την ικανότητά τους για αλλαγή, δυσκολεύει νοηματικά ακόμα περισσότερο την προσπάθειά μας για μια εντελώς πειστική σύνδεση μεταξύ συναπτικής αποτελεσματικότητας και μνήμης.

Πρέπει ίσως να δεχτούμε ότι θα υπάρξει προσεχώς η δυνατότητα να λύσουμε αποτελεσματικά την εννοιολογική αντίφαση που προκύπτει μεταξύ της αναγκαιότητας για σταθερότητα και αυτής για μεταβολή, συμβιβάζοντας τα δεδομένα από όλα τα οργανωτικά επίπεδα και διαμορφώνοντας μια ενιαία ιδέα για το φαινόμενο της μνήμης. Πάντως, είναι σαφές ότι το φαινόμενο της συναπτικής πλαστικότητας αποτελεί τον ακρογωνιαίο λίθο της νευροεπιστημονικής θεώρησης και έρευνας της μνήμης, ενώ γενικότερα η πλαστικότητα στο νευρικό σύστημα αποτελεί έναν κεντρικό άξονα της σύγχρονης νευροβιολογίας.

Βιβλιογραφικές Αναφορές

Abraham, W. C. (2003). How long will long-term potentiation last? Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci, 358(1432), 735-744. doi: 10.1098/rstb.2002.1222

Alford, S., Frenguelli, B. G., Schofield, J. G., & Collingridge, G. L. (1993). Characterization of Ca2+ signals induced in hippocampal CA1 neurones by the synaptic activation of NMDA receptors. J Physiol, 469, 693-716.

Andersen, P., Sundberg, S. H., Sveen, O., & Wigstrom, H. (1977). Specific long-lasting potentiation of synaptic transmission in hippocampal slices. Nature, 266(5604), 736-737.

Angenstein, F., & Staak, S. (1997). Receptor-mediated activation of protein kinase C in hippocampal longterm potentiation: facts, problems and implications. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 21(3), 427-454.

Barnes, C. A. (1979). Memory deficits associated with senescence: a neurophysiological and behavioral study in the rat. J. Comp. Physiol. Psychol., 93(1), 74-104.

Barnes, C. A., & McNaughton, B. L. (1985). An age comparison of the rates of acquisition and forgetting of spatial information in relation to long-term enhancement of hippocampal synapses. Behav Neurosci, 99(6), 1040-1048.

Bast, T., da Silva, B. M., & Morris, R. G. (2005). Distinct contributions of hippocampal NMDA and AMPA receptors to encoding and retrieval of one-trial place memory. J Neurosci, 25(25), 5845-5856. doi:

10.1523/JNEUROSCI.0698-05.2005

Behrens, C. J., van den Boom, L. P., de Hoz, L., Friedman, A., & Heinemann, U. (2005). Induction of sharp wave-ripple complexes in vitro and reorganization of hippocampal networks. Nature Neurosci, 8(11), 1560-1567.

Bi, G. Q., & Poo, M. M. (1998). Synaptic modifications in cultured hippocampal neurons: dependence on spike timing, synaptic strength, and postsynaptic cell type. J Neurosci, 18(24), 10464-10472.

Bland, B. H. (1986). The physiology and pharmacology of hippocampal formation theta rhythms. Prog Neurobiol, 26(1), 1-54.

Bliss, T. V., Collingridge, G. L., & Morris, R. (2007). Synaptic Plasticity in the Hippocampus. In P.

Andersen, R. Morris, D. Amaral, T. Bliss & J. O’Keefe (Eds.), The Hippocampus Book (pp. 343-474).

Bliss, T. V., & Lomo, T. (1973). Long-lasting potentiation of synaptic transmission in the dentate area of the anaesthetized rabbit following stimulation of the perforant path. J Physiol, 232(2), 331-356.

Borroni, A. M., Fichtenholtz, H., Woodside, B. L., & Teyler, T. J. (2000). Role of voltage-dependent calcium channel long-term potentiation (LTP) and NMDA LTP in spatial memory. J Neurosci, 20(24), 92729276.

Bourne, J., & Harris, K. M. (2007). Do thin spines learn to be mushroom spines that remember? Curr Opin Neurobiol, 17(3), 381-386. doi: 10.1016/j.conb.2007.04.009

Brun, V. H., Ytterbo, K., Morris, R. G., Moser, M. B., & Moser, E. I. (2001). Retrograde amnesia for spatial memory induced by NMDA receptor-mediated long-term potentiation. J Neurosci, 21(1), 356-362.

Buzsaki, G. (1989). Two-stage model of memory trace formation: a role for «noisy» brain states. Neuroscience, 31(3), 551-570.

Buzsaki, G. (2002). Theta oscillations in the hippocampus. Neuron, 33(3), 325-340.

Buzsaki, G. (2005). Theta rhythm of navigation: link between path integration and landmark navigation, episodic and semantic memory. Hippocampus, 15(7), 827-840. doi: 10.1002/hipo.20113 Buzsaki, G. (2006). Rhythms of the brain. Oxford: Oxford University Press.

Castillo, P. E. (2012). Presynaptic LTP and LTD of excitatory and inhibitory synapses. Cold Spring Harb Perspect Biol, 4(2). doi: 10.1101/cshperspect.a005728

Catterall, W. A., Leal, K., & Nanou, E. (2013). Calcium channels and short-term synaptic plasticity. J Biol Chem, 288(15), 10742-10749. doi: 10.1074/jbc.R112.411645

Cavus, I., & Teyler, T. (1996). Two forms of long-term potentiation in area CA1 activate different signal transduction cascades. J Neurophysiol, 76(5), 3038-3047.

Cazakoff, B. N., & Howland, J. G. (2010). Acute stress disrupts paired pulse facilitation and long-term potentiation in rat dorsal hippocampus through activation of glucocorticoid receptors. Hippocampus, 20(12), 1327-1331. doi: 10.1002/hipo.20738

Christie, B. R., Magee, J. C., & Johnston, D. (1996). Dendritic calcium channels and hippocampal long-

term depression. Hippocampus, 6(1), 17-23. doi: 10.1002/(SICI)1098-1063(1996)6:1&lt·17::AIDHIPO4&gt·3.0.CO·2-4

Clark, J. K., Furgerson, M., Crystal, J. D., Fechheimer, M., Furukawa, R., & Wagner, J. J. (2015). Alterations in synaptic plasticity coincide with deficits in spatial working memory in presymptomatic 3xTg-AD mice. Neurobiol Learn Mem. doi: 10.1016/j.nlm.2015.09.003

Colgin, L. L. (2013). Mechanisms and functions of theta rhythms. Annu Rev Neurosci, 36, 295-312. doi:

10.1146/annurev-neuro-062012-170330

Collingridge, G. L., Kehl, S. J., & McLennan, H. (1983). Excitatory amino acids in synaptic transmission in the Schaffer collateral-commissural pathway of the rat hippocampus. J Physiol, 334, 33-46.

Creager, R., Dunwiddie, T., & Lynch, G. (1980). Paired-pulse and frequency facilitation in the CA1 region of the in vitro rat hippocampus. J Physiol, 299, 409-424.

De Roo, M., Klauser, P., Garcia, P. M., Poglia, L., & Muller, D. (2008). Spine dynamics and synapse remodeling during LTP and memory processes. Prog Brain Res, 169, 199-207. doi: 10.1016/s00796123(07)00011-8

Derkach, V. (2011). Zooming in on AMPA receptor regulation by CaMKII. Nat Neurosci, 14(6), 674-675. doi: 10.1038/nn.2852

Deuchars, J., & Thomson, A. M. (1996). CA1 pyramid-pyramid connections in rat hippocampus in vitro: dual intracellular recordings with biocytin filling. Neuroscience, 74(4), 1009-1018.

Diamond, D. M., Park, C. R., Campbell, A. M., & Woodson, J. C. (2005). Competitive interactions between endogenous LTD and LTP in the hippocampus underlie the storage of emotional memories and stress-

induced amnesia. Hippocampus, 15(8), 1006-1025. doi: 10.1002/hipo.20107 Dudai, Y. (2004). Memory fromA to Z: Oxford Univeristy Press.

Dudai, Y. (2007). Memory: It’s all about representations. In H. L. Roediger III, Y. Dudai & S. M. Fitzpatrick (Eds.), Science of Memory: Concepts (pp. 13-16). Oxford: Oxford University Press.

Dudel, J., & Kuffler, S. W. (1961). Mechanism of facilitation at the crayfish neuromuscular junction. J Physiol, 155, 530-542.

Eichenbaum, H. (2013). What H.M. taught us. J Cogn Neurosci, 25(1), 14-21. doi: 10.1162/jocn_a_00285

Fioravante, D., & Regehr, W. G. (2011). Short-term forms of presynaptic plasticity. Curr Opin Neurobiol, 21(2), 269-274. doi: 10.1016/j.conb.2011.02.003

Fitzgerald, M. (2005). The development of nociceptive circuits. Nat Rev Neurosci, 6(7), 507-520. doi:

10.1038/nrn1701

Fortune, E. S., & Rose, G. J. (2001). Short-term synaptic plasticity as a temporal filter. Trends Neurosci, 24(7), 381-385.

Fortune, E. S., & Rose, G. J. (2002). Roles for short-term synaptic plasticity in behavior. J Physiol Paris, 96(5-6), 539-545. doi: 10.1016/S0928-4257(03)00009-3

Frey, S., & Frey, J. U. (2008). ‘Synaptic tagging’ and ‘cross-tagging’ and related associative reinforcement processes of functional plasticity as the cellular basis for memory formation. Prog Brain Res, 169, 117-143. doi: 10.1016/S0079-6123(07)00007-6

Frey, U., Krug, M., Reymann, K. G., & Matthies, H. (1988). Anisomycin, an inhibitor of protein synthesis, blocks late phases of LTP phenomena in the hippocampal CA1 region in vitro. Brain Res, 452(1-2), 57-65.

Frey, U., & Morris, R. G. (1997). Synaptic tagging and long-term potentiation. Nature, 385(6616), 533-536. doi: 10.1038/385533a0

Frey, U., & Morris, R. G. (1998). Synaptic tagging: implications for late maintenance of hippocampal longterm potentiation. Trends Neurosci, 21(5), 181-188.

Golding, N. L., Kath, W. L., & Spruston, N. (2001). Dichotomy of action-potential backpropagation in CA1 pyramidal neuron dendrites. J Neurophysiol, 86(6), 2998-3010.

Grimwood, P. D., Martin, S. J., & Morris, R. G. M. (2001). Synaptic Plasticity and Memory. In W. M.

Cowan, T. C. Sudhof & C. F. Stevens (Eds.), Synapses (pp. 519-570). Baltimore and London: The Johns Hopkins University Press.

Grover, L. M., & Teyler, T. J. (1990). Two components of long-term potentiation induced by different patterns of afferent activation. Nature, 347(6292), 477-479. doi: 10.1038/347477a0

Haley, J. E., Schaible, E., Pavlidis, P., Murdock, A., & Madison, D. V. (1996). Basal and apical synapses of CA1 pyramidal cells employ different LTP induction mechanisms. Learn Mem, 3(4), 289-295.

Herron, C. E., Lester, R. A., Coan, E. J., & Collingridge, G. L. (1986). Frequency-dependent involvement of NMDA receptors in the hippocampus: a novel synaptic mechanism. Nature, 322(6076), 265-268. doi:

10.1038/322265a0

Johnston, D., Williams, S., Jaffe, D., & Gray, R. (1992). NMDA-receptor-independent long-term potentiation. Annu Rev Physiol, 54, 489-505. doi: 10.1146/annurev.ph.54.030192.002421 Kandel, E. R. (2008). Αναζητώντας τη Μνήμη: Πανεπιστημιακές Εκδόσεις Κρήτης.

Karmarkar, U. R., Najarian, M. T., & Buonomano, D. V. (2002). Mechanisms and significance of spiketiming dependent plasticity. Biol Cybern, 87(5-6), 373-382. doi: 10.1007/s00422-002-0351-0

Katz, B., & Miledi, R. (1968). The role of calcium in neuromuscular facilitation. J Physiol, 195(2), 481-492.

Kemp, A., & Manahan-Vaughan, D. (2004). Hippocampal long-term depression and long-term potentiation encode different aspects of novelty acquisition. Proc Natl Acad Sci U S A, 101(21), 8192-8197. doi:

10.1073/pnas.0402650101

Klug, A., Borst, J. G., Carlson, B. A., Kopp-Scheinpflug, C., Klyachko, V. A., & Xu-Friedman, M. A. (2012). How do short-term changes at synapses fine-tune information processing? J Neurosci, 32(41), 1405814063. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3348-12.2012

Klyachko, V. A., & Stevens, C. F. (2006). Excitatory and feed-forward inhibitory hippocampal synapses work synergistically as an adaptive filter of natural spike trains. PLoS Biol, 4(7), e207. doi: 10.1371/ journal.pbio.0040207

Krupa, D. J., & Nicolelis, M. A. (2000). Network level properties of short-term plasticity in the somatosensory system. Prog Brain Res, 128, 161-172. doi: 10.1016/S0079-6123(00)28014-X

Kushner, S. A., Elgersma, Y., Murphy, G. G., Jaarsma, D., van Woerden, G. M., Hojjati, M. R., . . . Silva, A. J. (2005). Modulation of presynaptic plasticity and learning by the H-ras/extracellular signalregulated kinase/synapsin I signaling pathway. J Neurosci, 25(42), 9721-9734. doi: 10.1523/ jneurosci.2836-05.2005

Larson, J., & Munkácsy, E. (2015). Theta-burst LTP. Brain Res, 1621, 38-50. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j. brainres.2014.10.034

Lee, H. K., Barbarosie, M., Kameyama, K., Bear, M. F., & Huganir, R. L. (2000). Regulation of distinct AMPA receptor phosphorylation sites during bidirectional synaptic plasticity. Nature, 405(6789), 955959. doi: 10.1038/35016089

Lee, H. K., Kameyama, K., Huganir, R. L., & Bear, M. F. (1998). NMDA induces long-term synaptic depression and dephosphorylation of the GluR1 subunit of AMPA receptors in hippocampus. Neuron, 21(5), 1151-1162.

Lester, D. S., & Bramham, C. R. (1993). Persistent, membrane-associated protein kinase C: from model membranes to synaptic long-term potentiation. Cell Signal, 5(6), 695-708.

Levy, W. B., & Steward, O. (1979). Synapses as associative memory elements in the hippocampal formation. Brain Res, 175(2), 233-245.

Lisman, J., Grace, A. A., & Duzel, E. (2011). A neoHebbian framework for episodic memory· role of dopamine-dependent late LTP. Trends Neurosci, 34(10), 536-547. doi: 10.1016/j.tins.2011.07.006

Lisman, J., & Raghavachari, S. (2015). Biochemical principles underlying the stable maintenance of LTP by the CaMKII/NMDAR complex. Brain Res, 1621, 51-61. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j. brainres.2014.12.010

Lisman, J., Schulman, H., & Cline, H. (2002). The molecular basis of CaMKII function in synaptic and behavioural memory. Nat Rev Neurosci, 3(3), 175-190. doi: 10.1038/nrn753

Lisman, J., Yasuda, R., & Raghavachari, S. (2012). Mechanisms of CaMKII action in long-term potentiation. Nat Rev Neurosci, 13(3), 169-182. doi: 10.1038/nrn3192

Lynch, G. S., Dunwiddie, T., & Gribkoff, V. (1977). Heterosynaptic depression: a postsynaptic correlate of long-term potentiation. Nature, 266(5604), 737-739.

Magee, J. C., & Johnston, D. (1997). A synaptically controlled, associative signal for Hebbian plasticity in hippocampal neurons. Science, 275(5297), 209-213.

Malenka, R. C., & Bear, M. F. (2004). LTP and LTD: an embarrassment of riches. Neuron, 44(1), 5-21. doi:

10.1016/j.neuron.2004.09.012

Malinow, R., & Malenka, R. C. (2002). AMPA receptor trafficking and synaptic plasticity. Annu Rev

Neurosci, 25, 103-126. doi: 10.1146/annurev.neuro.25.112701.142758

Manahan-Vaughan, D., & Braunewell, K. H. (1999). Novelty acquisition is associated with induction of hippocampal long-term depression. Proc Natl Acad Sci U S A, 96(15), 8739-8744.

Martin, S. J., Grimwood, P. D., & Morris, R. G. (2000). Synaptic plasticity and memory: an evaluation of the hypothesis. Annu Rev Neurosci, 23, 649-711. doi: 10.1146/annurev.neuro.23.1.649

Massey, P. V., & Bashir, Z. I. (2007). Long-term depression: multiple forms and implications for brain function. Trends Neurosci, 30(4), 176-184. doi: 10.1016/j.tins.2007.02.005

Matsuo, N., Reijmers, L., & Mayford, M. (2008). Spine-type-specific recruitment of newly synthesized

AMPA receptors with learning. Science, 319(5866), 1104-1107. doi: 10.1126/science.1149967

Mayford, M. (2014). The search for a hippocampal engram. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci, 369(1633), 20130161. doi: 10.1098/rstb.2013.0161

McNaughton, B. L., Douglas, R. M., & Goddard, G. V. (1978). Synaptic enhancement in fascia dentata: cooperativity among coactive afferents. Brain Res, 157(2), 277-293.

Moosmang, S., Haider, N., Klugbauer, N., Adelsberger, H., Langwieser, N., Muller, J., . . . Kleppisch, T. (2005). Role of hippocampal Cav1.2 Ca2+ channels in NMDA receptor-independent synaptic plasticity and spatial memory. J Neurosci, 25(43), 9883-9892. doi: 10.1523/ JNEUROSCI.1531-05.2005

Morgan, S. L., & Teyler, T. J. (2001). Electrical stimuli patterned after the theta-rhythm induce multiple forms of LTP. J Neurophysiol, 86(3), 1289-1296.

Morris, R. G., Anderson, E., Lynch, G. S., & Baudry, M. (1986). Selective impairment of learning and blockade of long-term potentiation by an N-methyl-D-aspartate receptor antagonist, AP5. Nature, 319(6056), 774-776. doi: 10.1038/319774a0

Moser, E. I., Krobert, K. A., Moser, M. B., & Morris, R. G. (1998). Impaired spatial learning after saturation of long-term potentiation. Science, 281(5385), 2038-2042.

Nabavi, S., Fox, R., Proulx, C. D., Lin, J. Y., Tsien, R. Y., & Malinow, R. (2014). Engineering a memory with

LTD and LTP. Nature, 511(7509), 348-352. doi: 10.1038/nature13294

Nguyen, P. V., & Woo, N. H. (2003). Regulation of hippocampal synaptic plasticity by cyclic AMPdependent protein kinases. Prog Neurobiol, 71(6), 401-437. doi: 10.1016/j.pneurobio.2003.12.003

Nicoll, R. A., & Malenka, R. C. (1995). Contrasting properties of two forms of long-term potentiation in the hippocampus. Nature, 377(6545), 115-118. doi: 10.1038/377115a0

Nishizaki, T., & Matsumura, T. (2002). The aniracetam metabolite 2-pyrrolidinone induces a long-term enhancement in AMPA receptor responses via a CaMKII pathway. Brain Res Mol Brain Res, 98(1-2), 130-134.

Nugent, F. S., & Kauer, J. A. (2008). LTP of GABAergic synapses in the ventral tegmental area and beyond. J Physiol, 586(6), 1487-1493. doi: 10.1113/jphysiol.2007.148098

O’Dell, T. J., Connor, S. A., Guglietta, R., & Nguyen, P. V. (2015). beta-Adrenergic receptor signaling and modulation of long-term potentiation in the mammalian hippocampus. Learn Mem, 22(9), 461-471. doi: 10.1101/lm.031088.113

Papatheodoropoulos, C. (2010). Patterned activation of hippocampal network (approximately 10 Hz) during in vitro sharp wave-ripples. Neuroscience, 168(2), 429-442. doi: S0306-4522(10)00493-8 [pii]

10.1016/j.neuroscience.2010.03.058

Papatheodoropoulos, C. (2015). Striking differences in synaptic facilitation along the dorsoventral axis of the hippocampus. Neuroscience, 301, 454-470. doi: 10.1016/j.neuroscience.2015.06.029

Papatheodoropoulos, C., & Kostopoulos, G. (2000). Decreased ability of rat temporal hippocampal CA1 region to produce long-term potentiation. Neurosci Lett, 279(3), 177-180.

Pettit, D. L., Perlman, S., & Malinow, R. (1994). Potentiated transmission and prevention of further LTP by increased CaMKII activity in postsynaptic hippocampal slice neurons. Science, 266(5192), 1881-1885.

Raymond, C. R. (2007). LTP forms 1, 2 and 3: different mechanisms for the «long» in long-term potentiation. Trends Neurosci, 30(4), 167-175. doi: 10.1016/j.tins.2007.01.007

Raymond, C. R., & Redman, S. J. (2002). Different calcium sources are narrowly tuned to the induction of different forms of LTP. J Neurophysiol, 88(1), 249-255.

Raymond, C. R., & Redman, S. J. (2006). Spatial segregation of neuronal calcium signals encodes different forms of LTP in rat hippocampus. J Physiol, 570(Pt 1), 97-111. doi: 10.1113/jphysiol.2005.098947

Remy, S., & Spruston, N. (2007). Dendritic spikes induce single-burst long-term potentiation. Proc Natl Acad Sci U S A, 104(43), 17192-17197. doi: 10.1073/pnas.0707919104

Reymann, K. G., & Frey, J. U. (2007). The late maintenance of hippocampal LTP: requirements, phases, ‘synaptic tagging’, ‘late-associativity’ and implications. Neuropharmacology, 52(1), 24-40. doi:

10.1016/j.neuropharm.2006.07.026

Rudy, J. W. (2008). Dendritic Spines: The Dynamic Relationship between Structure and Function The Neurobiology of Learning and Memory (pp. 107-123). Sunderland, Massachusetts.: Sinauer Associates, Inc.

Sakimura, K., Kutsuwada, T., Ito, I., Manabe, T., Takayama, C., Kushiya, E., . . . et al. (1995). Reduced hippocampal LTP and spatial learning in mice lacking NMDA receptor epsilon 1 subunit. Nature, 373(6510), 151-155. doi: 10.1038/373151a0

Sanhueza, M., Fernandez-Villalobos, G., Stein, I. S., Kasumova, G., Zhang, P., Bayer, K. U., . . . Lisman, J. (2011). Role of the CaMKII/NMDA receptor complex in the maintenance of synaptic strength. J Neurosci, 31(25), 9170-9178. doi: 10.1523/jneurosci.1250-11.2011

Sanhueza, M., & Lisman, J. (2013). The CaMKII/NMDAR complex as a molecular memory. Mol Brain, 6,

10. doi: 10.1186/1756-6606-6-10

Shors, T. J., & Matzel, L. D. (1997). Long-term potentiation: what’s learning got to do with it? Behav Brain Sci, 20(4), 597-614· discussion 614-555.

Silva, A. J., Rosahl, T. W., Chapman, P. F., Marowitz, Z., Friedman, E., Frankland, P. W., . . . Bourtchuladze, R. (1996). Impaired learning in mice with abnormal short-lived plasticity. Curr Biol, 6(11), 1509-1518.

Spruston, N., Schiller, Y., Stuart, G., & Sakmann, B. (1995). Activity-dependent action potential invasion and calcium influx into hippocampal CA1 dendrites. Science, 268(5208), 297-300.

Staubli, U., Thibault, O., DiLorenzo, M., & Lynch, G. (1989). Antagonism of NMDA receptors impairs acquisition but not retention of olfactory memory. Behav Neurosci, 103(1), 54-60.

Steele, R. J., & Morris, R. G. (1999). Delay-dependent impairment of a matching-to-place task with chronic and intrahippocampal infusion of the NMDA-antagonist D-AP5. Hippocampus, 9(2), 118-136. doi:

10.1002/(SICI)1098-1063(1999)9:2<118::AID-HIPO4>3.0.CO·2-8

Stuart, G., Spruston, N., Sakmann, B., & Hausser, M. (1997). Action potential initiation and backpropagation in neurons of the mammalian CNS. Trends Neurosci, 20(3), 125-131.

Sussillo, D., Toyoizumi, T., & Maass, W. (2007). Self-tuning of neural circuits through short-term synaptic plasticity. J Neurophysiol, 97(6), 4079-4095. doi: 10.1152/jn.01357.2006

Swanson, L. W. (2002). Brain Architecture: Understanding the Basic Plan (1st ed.): Oxford University Press.

Sweatt, D. J. (2010). Mechanisms of Memory: Academic Press.

Takeuchi, T., Duszkiewicz, A. J., & Morris, R. G. (2014). The synaptic plasticity and memory hypothesis:

encoding, storage and persistence. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci, 369(1633), 20130288. doi:

10.1098/rstb.2013.0288

Teyler, T. J., Cavus, I., Coussens, C., DiScenna, P., Grover, L., Lee, Y. P., & Little, Z. (1994).

Multideterminant role of calcium in hippocampal synaptic plasticity. Hippocampus, 4(6), 623-634.

doi: 10.1002/hipo.450040602

Thomson, A. M. (2000). Molecular frequency filters at central synapses. Prog Neurobiol, 62(2), 159-196.

Torres, J. J., & Kappen, H. J. (2013). Emerging phenomena in neural networks with dynamic synapses and their computational implications. Front Comput Neurosci, 7, 30. doi: 10.3389/fncom.2013.00030 Tsien, J. Z., Chen, D. F., Gerber, D., Tom, C., Mercer, E. H., Anderson, D. J., . . . Tonegawa, S. (1996).

Subregion- and cell type-restricted gene knockout in mouse brain. Cell, 87(7), 1317-1326.

Viola, H., Ballarini, F., Martinez, M. C., & Moncada, D. (2014). The tagging and capture hypothesis from synapse to memory. Prog Mol Biol Transl Sci, 122, 391-423. doi: 10.1016/B978-0-12-420170-

5.00013-1

Whitlock, J. R., Heynen, A. J., Shuler, M. G., & Bear, M. F. (2006). Learning induces long-term potentiation in the hippocampus. Science, 313(5790), 1093-1097. doi: 10.1126/science.1128134

Winder, D. G., Mansuy, I. M., Osman, M., Moallem, T. M., & Kandel, E. R. (1998). Genetic and pharmacological evidence for a novel, intermediate phase of long-term potentiation suppressed by calcineurin. Cell, 92(1), 25-37.

Woodside, B. L., Borroni, A. M., Hammonds, M. D., & Teyler, T. J. (2004). NMDA receptors and voltagedependent calcium channels mediate different aspects of acquisition and retention of a spatial memory task. Neurobiol Learn Mem, 81(2), 105-114. doi: 10.1016/j.nlm.2003.10.003

Xu-Friedman, M. A., & Regehr, W. G. (2004). Structural contributions to short-term synaptic plasticity. Physiol Rev, 84(1), 69-85. doi: 10.1152/physrev.00016.2003

Yang, Y., & Zhou, Q. (2009). Spine modifications associated with long-term potentiation. Neuroscientist, 15(5), 464-476. doi: 10.1177/1073858409340800

Yashiro, K., & Philpot, B. D. (2008). Regulation of NMDA receptor subunit expression and its implications for LTD, LTP, and metaplasticity. Neuropharmacology, 55(7), 1081-1094. doi: 10.1016/j.

neuropharm.2008.07.046

Zhou, F. W., & Roper, S. N. (2012). Impaired hippocampal memory function and synaptic plasticity in experimental cortical dysplasia. Epilepsia, 53(5), 850-859. doi: 10.1111/j.1528-1167.2012.03431.x Zielinski, K. (1976). In memory of Jerzy Konorski (1903-1973). Act Nerv Super (Praha), 18(1-2), 1-5.

Zucker, R. S., & Regehr, W. G. (2002). Short-term synaptic plasticity. Annu Rev Physiol, 64, 355-405. doi:

10.1146/annurev.physiol.64.092501.114547